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hypoxia research アーカイブ

2006年08月06日

トーレニングの効果を客観的に検討する

Leukocyte's Hif-1 Expression and Training-Induced Erythropoietic Response in Swimmers. Med Sci Sports Exerc. 2006 Aug;38(8):1410-1417.
トレーニングでHIF-1の活性化が観察できる。
筋肉でも使えば使うほどHIF-1が活性化すると言う論文がありました。今回はこれをリンパ球で検討するというわけです。

2006年08月08日

低酸素応答の細胞差のオントロギー

Cell-specific Regulation of Hypoxia-inducible Factor (HIF)-1{alpha} and HIF-2{alpha} Stabilization and Transactivation in a Graded Oxygen Environment -- Bracken et al. 281 (32): 22575 -- Journal of Biological Chemistry
これは面白いぞ。

2006年08月19日

論文二つ

p53-Mediated Inhibition of Angiogenesis Through Up-Regulation of a Collagen Prolyl Hydroxylase -- Teodoro et al. 313 (5789): 968 -- Science

PML inhibits HIF-1[alpha] translation and neoangiogenesis through repression of mTOR: Nature

二つめの論文は、全文を読んでいません。
ぼくらの研究によってもHIF-1aの翻訳を阻害する物質はとっても身近にいくつかあります。
翻訳抑制をしたということをどういった実験で主張しているのか興味があります。

2006年08月23日

Chuvash polycythaemia

PLoS Medicine: Mutation of von Hippel_Lindau Tumour Suppressor and Human Cardiopulmonary Physiology

Chuvash polycythaemiaの患者をもちいた研究。

(Chuvash polycythaemiaは病態生理の成立にHIF-1の以上活性化が役割を果たしています。
Ang S, Chen H, Hirota K, Gordeuk V, Jelinek J, et al. (2002) Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia. Nat Genet 32:614–621.
ではじめてHIF-1の関与が報告されました。)

2006年08月31日

結構面白い

Oxidative stress generated by hemorrhagic shock recruits Toll-like receptor 4 to the plasma membrane in macrophages -- Powers et al. 203 (8): 1951 -- The Journal of Experimental Medicine
これは面白いかも。
よく読むとJEMでもいいかもしれない。

2006年09月12日

がんばったわりには...

Placental but not Heart Defect Is Associated with Elevated HIF{alpha} Levels in Mice Lacking Prolyl Hydroxylase Domain Protein 2 -- Takeda et al., -- Molecular and Cellular Biology
こっちはいろいろやっています。

2006年09月18日

一種の業務連絡

昨日から集中的に論文の作業をして一つは95%もうひとつも90%は完成。
目がしょぼしょぼになりましたが、一気に作業が進みよかったです。
最後の20%くらいが一番きついです。figureを投稿グレードに仕上げるのでもそれなりに気をつかい時間が結構かかります。

今回のものは、特に論理的にしんどいところも無いはずなのですがだらだらと時間がかかってしまい皆に迷惑をかけてしまいました。すみません。

今日は朝から研究室に出て作業をしていたのですが4時頃からnetの具合が悪くなり大学の外に出て行けないような状況になってしまいました。当直帯に入ったらすぐ緊急手術が入り、終わった後研修医の先生と弁当を食べ作業を再開してしばらく経った23時頃突如netが復旧。やっぱりあるとないとでは作業効率が違うな。

第四回”がんとハイポキシア研究会”

4回目となる”がんとハイポキシア研究会”ですが、今回は京都で開催です。
「がんの微小環境」をテーマに開かれる「高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム」での演者より下記の4名を招待して
初日の11月17日(金)にオープンでのシンポジウム。
Dr. Harold L Moses        Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Dr. Kornelia Polyak        Dana-Farber Cancer Institute
Dr. T. Van Dyke             Lineberger Comprehensive Cancer Center
Dr. Peter Vaupel            University of Mainz

翌18日(土)は日本語での研究会を行います。

場所は京大会館です。

詳しい案内は多分明日というかもう今日、HPでお知らせできると思います。
[追記]
http://square.umin.ac.jp/chypoxia/ここからたどれます。

2006年09月19日

メサンギウム増殖性糸球体腎炎とHIF-1 pathway

腎臓が低酸素に弱いのも部分的にはこのメカニズムで説明できるのでしょうか
この論文ではメサンギウム細胞での関与を強調しているので今後の検討が必要なのだと思います。
Loss of the tumor suppressor Vhlh leads to upregulation of Cxcr4 and rapidly progressive glomerulonephritis in mice - Nature Medicine

Hypoxia pathway linked to kidney failure - Nature Medicine

Visfatin

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Visfatin in adipocytes is upregulated by hypoxia through HIF1α-dependent mechanism
Leptinに続きVisfatinも

2006年09月26日

HO-2の低酸素感知に関する関与の普遍性について

Acute Oxygen Sensing in Heme Oxygenase-2 Null Mice -- Ortega-Sa´enz et al. 128 (4): 405 -- The Journal of General Physiology
これはかなり重要な発見だと思うのだが..

TRXのinhibitionなのか!?

Novel Thioredoxin Inhibitors Paradoxically Increase Hypoxia-Inducible Factor-{alpha} Expression but Decrease Functional Transcriptional Activity, DNA Binding, and Degradation -- Jones et al. 12 (18): 5384 -- Clinical Cancer Research
thioredoxinのinhibitionが原因なのかに関してのdataがないよ。
TRX inhibitorが何かの現象を起こすとしてもそれがTRXのinhitionによるものかどうかが解らないとあまり大きな意味は無いような気がします。

2006年09月27日

げっ、これはまったく気付かなかった

Posttranslational hydroxylation of ankyrin repeats in I{kappa}B proteins by the hypoxia-inducible factor (HIF) asparaginyl hydroxylase, factor inhibiting HIF (FIH) -- Cockman et al., 10.1073/pnas.0606877103 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
もう自分が嫌になってしまいます。
自分たちで見つけた分子なのに..

2006年10月12日

えっつ!?

高濃度酸素:吸って記憶力アップ 認知症抑制に期待−−松下電器など共同研究−科学:MSN毎日インタラクティブ
毎日新聞がこんなうさんくさい話題を署名記事として載せているのかとびっくりしていたら他の新聞でもまったく同じような内容が報道されていた。
”遺伝子”とかそういうkey wordに弱いのか

30%の酸素を一日数分吸入してぼけ封じができたらそれは良いだろうが..

あの松下の酸素補吸器って1分間に3L位しか30%酸素を供給する能力がないのですよ。すると実際に吸入している酸素分圧はかなり低く空気とどれくらい違うのかも不明だということになるのですが。

2006年10月24日

in pressになりました

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Gallate, the component of HIF-inducing catechins, inhibits HIF prolyl hydroxylase

共同研究していた大阪医科大学の胸部外科の月山先生の論文がin pressになりました。
おめでとさん

Abstract

Catechins have recently been reported to increase the cellular content of the hypoxia-inducible factor (HIF)-1α within mammalian cells. These catechins have a gallate moiety as a common structure. We now report that n-propyl gallate (nPG) also increases the HIF-1α protein in the rat heart-derived H9c2 cells. The increase was dose-dependent and reached a maximum at 2–4 h after the addition of nPG to the cells. nPG did not change the HIF-1α mRNA level, showing that the increase is a posttranscriptional event. Although nPG did not inhibit the HIF prolyl hydroxylase, gallate, the hydrolysis product of nPG, inhibited the enzyme completely at submillimolar concentrations. Model building studies on the human HIF prolyl hydroxylase 2 showed that the two phenolate oxygen atoms of gallate form a chelate with the active site Fe2+, while the carboxyl group of gallate forms a strong ionic/hydrogen bonding interaction with Arg383, explaining why nPG, which has an esterified carboxyl group, is unable to inhibit the hydroxylase. Together with the observation that gallate was detected in the H9c2 cells treated with nPG, these results suggest that nPG incorporated into the cells is hydrolyzed and the released gallate inhibits the HIF prolyl hydroxylase, thereby reducing the HIF degradation rate and increasing the HIF-1α content.

Keywords: Gallic acid; n-Propyl gallate; Hypoxia inducible factor; Prolyl hydroxylase; Chelation; Ferrous ion; Ubiquitin


2006年11月04日

TSP-1/NO

Thrombospondin-1 limits ischemic tissue survival by inhibiting nitric oxide-mediated vascular smooth muscle relaxation -- Isenberg et al., 10.1182/blood-2006-08-041368 -- Blood
TSP1とNO
少し調べてみよう

2006年11月17日

第四回がんとハイポキシア研究会

第四回がんとハイポキシア研究会は2006年11月17・18日に京大会館 で開催されます。
だだ今演題受付中です。

研究会のページの引っ越しをしています。

2006年11月18日

無事終了

がんとハイポキシア研究会(参照)無事終了。
今回も盛会だったと思います。

2006年11月29日

これでいいのかな

Hyperoxia causes angiopoietin 2-mediated acute lung injury and necrotic cell death - Nature Medicine
Ang2は低酸素でも誘導されるのでは。
またこれがヒトにも適応されるかどうかは検討の必要があるとおもいますけど。


2006年12月06日

ぼくらはこの結果は得られませんでした

Anesthesiology - Abstract: Volume 105(6) December 2006 p 1211-1219 Up-regulation of Hypoxia Inducible Factor 1[alpha] by Isoflurane in Hep3B Cells.

今日こんな論文を見つけました。
3年も前にぼくらも試しましたがこのような結果は得られませんでした。dataがホントだとするとこれはかなり強い誘導です。
Fig,3で誘導の機序を論じていますがdataがおかしいような気もします。またこのdataの解釈はHIF-1学的にはかなり恣意的です。

この論文のはるか以前にはReversible inhibition of hypoxia-inducible factor 1 activation by exposure of hypoxic cells to the volatile anesthetic halothane.
と言う論文をぼくらは発表しています。はじめAnesthesioloyだったかA&Aだったかに送ったのですが、意味のない研究だと言われて断られた記憶があります。
細胞も同じ、解析もほぼ同じなのですがなんでなんでしょうか。
ぼくらの論文も引用されていますが、さらっと流しています。

何でこんなに結果が異なるのか考えていますがよく解りません。麻酔薬のtreatの仕方も大差ないし..
もう一回やってみようかなとも思っています。

2006年12月07日

一瞬びびった

HIF1{alpha} delays premature senescence through the activation of MIF -- Welford et al., 10.1101/gad.1471106 -- Genes and Development

一瞬ぎょっとしました。
でもこれはおもしろい視点の論文だと思います。

2006年12月13日

HPVとTRPC6

Classical transient receptor potential channel 6 (TRPC6) is essential for hypoxic pulmonary vasoconstriction and alveolar gas exchange -- Weissmann et al. 103 (50): 19093 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
まだ全部読んだわけではないのですが、なかなか示唆に富むおもしろそうな論文のように見えます

2006年12月15日

Oxytocinが胎児に及ぼす作用

Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain During Delivery -- Tyzio et al. 314 (5806): 1788 -- Science

この論文には驚きました。
分娩前の胎児の未成熟なneuronではGABAは興奮性のトランスミッターとして働いているのだそうですが、分娩を契機に抑制性のシグナルを担うような質的な転換が起こるのだそうです。この転換を引き起こすのが母体から胎児に伝わるoxytocinなのだという報告です。
実際このような変換は胎児の脳を低酸素から守る作用も持つのだということも記載されています。
びっくりします。
oxytosinは子宮を収縮させるだけの役割を担っている訳ではないようです。

2007年01月08日

Hsp70 regulates erythropoiesis by preventing caspase-3-mediated cleavage of GATA-1 : Abstract : Nature

まだ全部読んでいないのですが、この回路はどれくらい中心的なものなのでしょうか..
話としてはとてもおもしろいです。

2007年01月10日

ホントならすごいと思いますけど

Short-cycle hypoxia in the intact heart: hypoxia-inducible factor 1{alpha} signaling and the relationship to injury threshold -- Ning et al. 292 (1): H333 -- AJP - Heart and Circulatory Physiology
なんかすげえ調子のいい論文だ。
ちょっと話がうますぎ。でもほんとならすごいことをいっていると思います。

ちなみにこの論文もFree Upon publicationですね。
著者が金を出してopen accessにする制度です。
AJPのこの制度結構金がかかります。
去年はあきらめました。


2007年01月27日

Semenza研から

Molecular Cell -- RACK1 Competes with HSP90 for Binding to HIF-1α and Is Required for O2-Independent and HSP90 Inhibitor-Induced Degradation of HIF-1a Liu et al.

Semenza氏のlab.から
確かにおもしろいのだが、ここまでくるとどこまで中心的なpathwayなのかが焦点になるのだと思う。示唆に富む論文だとは胃思います。
驚くのは、このような単離法をもってしてもFIH-1がどんとくっついてくると云うこと。


Molecular Cell --OS-9 Interacts with Hypoxia-Inducible Factor 1α and Prolyl Hydroxylases to Promote Oxygen-Dependent Degradation of HIF-1α Baek et al.
これもその後どうなったのかな。

出てました

共同研究をしている福井大学の腎臓内科の先生方の論文がon lineになりました。
季先生おめでとうございました。

Hypoxia reduces the expression and anti-inflammatory effects of peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} in human proximal renal tubular cells -- Li et al., 10.1093/ndt/gfl766 -- Nephrology Dialysis Transplantation


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2007年02月13日

大切そうーでもむずかしい

Roles of hemoglobin allostery in hypoxia-induced metabolic alterations in erythrocytes: simulation and its verification by metabolome analysis -- Kinoshita et al., 10.1074/jbc.M610717200 -- Journal of Biological Chemistry
誰か易しく解説してください

2007年02月26日

genzymeのベクターの第一相の結果

Use of a Constitutively Active Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Transgene as a Therapeutic Strategy in No-Option Critical Limb Ischemia Patients. Phase I Dose-Escalation Experience -- Rajagopalan et al., 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.607994 -- Circulation

genzymeのHIF-1aの持続活性化型をもちいた第一相の臨床治験の結果。やっと論文になりましたね。

いかなる型の変異体でもgenzymeが権利を持っているわけだからややこしいですね。
このような形の変異体が実際の変異体に較べてどれくらい強い活性を持つかどうかの詳しい検討はどれくらいされているのか分かりませんが..

やはり低分子化合物とデリバリーシステムを組み合わせたやり方の方がいいような気がします。


金属アレルギー

The Contact Allergen Nickel Triggers a Unique Inflammatory and Proangiogenic Gene Expression Pattern via Activation of NF-{kappa}B and Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} -- Viemann et al. 178 (5): 3198 -- The Journal of Immunology

これは目の付け所がいいと思います。
解析もかなりしっかりしていると思います。

2007年03月01日

過ぎたるはなお及ばざる如し

JAMA -- Abstract: Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention: Systematic Review and Meta-analysis, February 28, 2007, Bjelakovic et al. 297 (8): 842

JAMAからです。

活性酸素が様々な疾患の病態生理に深く関わっているという実験的な証拠があり、抗酸化剤と云われる一連の物質を用いすくなくとも細胞レベルでは様々な原因で引き起こされる細胞死を防ぐことが可能であることが明らかになっています。活性酸素が関与する疾患の範囲は、がん、変性疾患のみならず糖尿病、喘息などにまで広がっています。
考えたら当然な話で活性酸素というのは生理的、病態生理的な細胞内、細胞間のシグナル伝達に深く関わっているのです。身体の中で起こっていることで活性酸素に関係のない事を探すのが難しいのです。
この論文は、ベータカロチン、ビタミンA、ビタミンEの摂取は寿命を延ばすどころか縮める事もあるということを示したもので、ビタミンCにしても寿命を延ばすなども認められないということも合わせて示しています。
活性酸素の体内ので作用を考えれば十分に予想された結果とも言えます。

世の中にはこのようなサプリメントの投与でアンチエイジングを実現できると考えている医者もいるようなのですが、ちょっとぼくにはよく解りませんね。

2007年03月06日

これはおもしろいかも

p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressure overload : Nature

新聞に出てたそうです。
HIF-1から見たらとくに新規なことはないのですが拍動している心臓での活性化と沈静化のtime couseなど興味深いdataがあると思います。
p53との関わりとかいろいろ考えさせてくれるところもありNatureの論文になっているのだと思います。p53の抑制が重要なのかHIF-1の活性化が重要なのかとかいろいろ今後も出てくるのだと思います。
HIF-1だけ活性化する方法はいくつもあるのだからそっちで十分ならそれでいいわけだし

2007年03月13日

COがHIF-1を活性化する

Hypoxia-inducible factor 1{alpha} stabilization by carbon monoxide results in cytoprotective preconditioning -- Chin et al., 10.1073/pnas.0609611104 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
Carbon monoxide (CO)のHIF-1への影響は、HIF-1研究の初期から調べられていて従来COはHIF-1の低酸素誘導性の活性化を抑制するという報告があった。
Inhibition of Hypoxia-inducible Factor 1 Activation by Carbon Monoxide and Nitric Oxide. IMPLICATIONS FOR OXYGEN SENSING AND SIGNALING -- Huang et al. 274 (13): 9038 -- Journal of Biological Chemistry

Carbon Monoxide and Nitric Oxide Suppress the Hypoxic Induction of Vascular Endothelial Growth Factor Gene via the 5' Enhancer -- Liu et al. 273 (24): 15257 -- Journal of Biological Chemistry
などである。
今回の報告はこれらの報告と一見正反対なことを主張している。
使用している細胞などが異なることは事実だが差の由来は正確には分からない。
今回の報告にによればHIF-1-HO-CO-HIF-1のpositive feed back loopが存在することになる。HIF-1を人為的に活性化させればpreconditioningが成立するというわけである。

nitric oxide(NO)でも似たような事情が存在する。NOの場合もHIF-1の活性化をもたらすという報告と阻害するという報告両方が存在するのである。

このようなガス状分子の効果にミトコンドリアからの活性酸素種の発生を絡めるとなんかよく解らんがキツネにつままれたような論文ができてくる。

不思議ですね。

2007年03月14日

見習うべき

Transcriptional upregulation of ipas gene expression by HIF-1: A negative feedback regulatory circuit in HIF-1-mediated signaling in hypoxic cells -- Makino et al., 10.1074/jbc.M700732200 -- Journal of Biological Chemistry
すごい実験量。
しっかりとした解析。
見習うべきですね。

2007年03月19日

想像の外

Extracellular heat shock protein-90[alpha]: linking hypoxia to skin cell motility and wound healing
この論文には驚きました。
こんなことがあるのですね。
いろんなstoryがHIF-1の周辺に展開していますが、多くは、想像の範囲内収まっているのですが、これはぼくには思いつきもしないような話です。

2007年03月21日

論文がでます

以前勤務していた大阪の北野病院(参照)で関わった研究の成果をまとめた論文が掲載受理されました。

"Exhaled carbon monoxide levels change in relation to inspired oxygen fraction during
general anesthesia Takehiko Adachi, Kiichi Hirota, Tomoko Hara, Yukiko Sasaki and Yasufumi Hara Anesthesia and Analgesia, in press"

これはとても興味深い現象です。足立先生がデータを取っていて見つけました。
呼気中のCOを測定して何かの指標にしようとする場合、絶対に考慮する必要のある現象です。
機序なども考えると結構奥深いものがあると思います。

この研究は日本学術振興会の科学研究費をもらって遂行したものです。北野病院に在籍している医師は北野病院に在籍したまま科研費に応募できるという特典があります。
すごいでしょう。

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2007年04月05日

論文が出ます

阪大(今は松本歯科大学歯学部口腔解剖の)の平賀先生とやっていた論文がCancer Researchに出ます。
平賀先生おめでとうございます。

"Hypoxia and Hypoxia-Inducible Factor-1 expression enhance osteolytic bone metastases of breast cancer"

Toru Hiraga, Shinae Kizaka-Kondoh, Kiichi Hirota, and Toshiyuki Yoneda

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2007年04月12日

あっ、出てますね。

Cell -- Fukuda et al.
出てますね。
全体像は知らなかったのですが、もう少し違う形かなと思っていました。

2007年04月18日

交付申請作業お終い

交付申請作業3課題分お終い。
やれやれ

2007年05月11日

腫瘍塞栓で腫瘍は低酸素になるのか?

Effect of Transcatheter Arterial Embolization on Levels of Hypoxia-inducible Factor-1{alpha} in Rabbit VX2 Liver Tumors -- Rhee et al. 18 (5): 639 -- Journal of Vascular and Interventional Radiology

TAE(transcatheter arterial embolization; 肝動脈塞栓療法)は肝臓がんに対して、腫瘍を栄養している肝動脈に油性造影剤(リピオドール)と抗癌剤、塞栓物質(ゼルフォーム)を混和したものを注入し、栄養動脈を閉塞することにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く治療法ですが、腫瘍は低栄養と共に低酸素状態に陥ると考えられます。
だったらHIF-1が活性化してもいいのではないかと考えて調べると果たしてそうだったという話です。

結構単純な話だと思いますが、なんか良い話だと思いました。

2007年05月14日

FG-2216の治験患者が劇症肝炎を発症

FG-2216はHIF-1のalpha subunitのstabilizerでその作用によりEPOの増産を通じて貧血の経口治療薬として現在phaseII trialに入っている薬剤です。
アステラス製薬はFibrogenとこの薬剤の貧血治療に関しての独占契約を結んでいてFG-2216にはYM311というコードがつけられています。
このYM311の治験中の患者が劇症肝炎を発症したというnewsです。
Drug company says patient dies in anemia drug trial: Scientific American
YM311が原因物質であるかどうかは現在不明です。
たぶん違うでしょうね。

FibrogenはこのほかにFG-4592、FG-4539という経口 HIF prolyl hydroxylase阻害薬を臨床に持って行く研究を行っています。

a COMMON OXYGEN SENSOR !?

RAT CAROTID BODY CHEMOSENSORY DISCHARGE AND GLOMUS CELL HIF-1{alpha} EXPRESSION IN VITRO: REGULATION BY A COMMON OXYGEN SENSOR -- Roy et al., 10.1152/ajpregu.00882.2006 -- AJP - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology
一読しただけでは言っていることが理解できませんでした。

2007年05月17日

論文数の年次変化

HIF-paper-number_graph.jpg

必要があって調べてみた結果です。
pubmedでHIF-1のkeywordを持つ論文数の年ごとの推移です。
”指数関数”的に増えていることがわかります。

必要があって調べてみた結果です。

pubmedで"HIF-1"のkeywordを持つ論文数の年ごとの推移です。
(正確には1991年と1992年は”hypoxia-inducible"という語を持つ論文数です)

”指数関数”的に増えていることがわかります。

2007年05月31日

Nick Laneの"Oxygen"の翻訳が出ていた

Oxygen: The Molecule That Made the World (Popular Science)

の翻訳が出版されていたことに今日気づきました。
名著だと思います。
酸素に関するいろんな蘊蓄、生物学的な意義などが満載です。

翻訳は
生と死の自然史―進化を統べる酸素
値段もまあまあです。
これは翻訳の方が取っつきやすいと思います。原著は読むのが少し難しい。

2007年06月12日

"周術期の呼吸管理”

周術期の呼吸管理
出てます。

くわしくはこちら


これからは”鉄”だ!!

Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) -- Peyssonnaux et al., 10.1172/JCI31370 -- Journal of Clinical Investigation
すこしくやしい。

でも、もう少ししたらきっと鉄の時代が来ると思います。
これからは鉄です。いまから予言しておきます。


2007年07月02日

果物の低酸素応答とは

Identification and expression profiling of low oxygen regulated genes from Citrus flavedo tissues using RT-PCR differential display -- Pasentsis et al. 58 (8): 2203 -- Journal of Experimental Botany
果物の低酸素応答をdifferential displayで解析したという報告

2007年07月07日

航空機の中での高山病

高山病は、3000m級の高地では発症する可能性があるといわれていますが、日本の2000m級の高地でも発症します。2000m級は,7000-8000ftにあたりますが,実は航空機の機内は565mm Hgに調整されいてこれは8000ft相当の圧なのだそうです。つまり飛行機の中で乗客が高山病を発症する可能性があるということになります.
いったいどうなるのかを調べたのか以下の論文です。
NEJM -- Effect of Aircraft-Cabin Altitude on Passenger Discomfort

詳しくは
paper-of-the-week-27
で。

2007年07月17日

HIF-1aの発現量と心臓移植

Blackwell Synergy - Am J Transplant, Volume 7 Issue 8 Page 2012-2019, August 2007 (Article Abstract)
心臓移植の移植心が,primary graft dysfunctionになる事とHIF-1aのmRNAの発現量に関係があり、HIF-1a mRNAの発現量の定量でPGDの発生を予測できるかもという研究
200人程度の臨床研究です。

2007年07月19日

"第5回がんとハイポキシア研究会のご案内"


がんとハイポキシア研究会も毎回大勢の研究者の交流の場として機能するようになってきました。5回目の研究会が以下の予定で開催されます。

---
第5回がんとハイポキシア研究会のご案内

第5回がんとハイポキシア研究会を以下の要領で行います。
演題募集等の詳細は後日お知らせします。
【日時】

11月30日(金)シンポジウム、懇親会
12月1日(土)研究会
【場所】

がんセンター東病院内講堂

今回も江角先生のご高配により、がんセンター東病院で行われる
Kashiwa Symposium on Tumor Microenvironmental Biology
とのジョイントミーティングとなりました。
シンポジウムではGenentechのNapoleone Ferrara先生の
講演が予定されています。

研究会では前回同様、議論中心の発表形式(日本語)を予定しております。
皆様のご参加をお待ちしています。

がんとハイポキシア研究会事務局
井上 正宏(大阪府立成人病センター)
近藤 科江(京都大学医学研究科)
広田喜一(京都大学医学研究科)
谷本圭司(広島大学原爆放射線医科学研究所)
竹永啓三(千葉県がんセンター)
ーー

2007年07月24日

"paper of the week"

最近”低酸素”ネタが少ないような気がしています。

毎週火曜日の夕方journal clubを一階の皆さんとやっています(ぼくらは三階)。
二年以上前からやっていますが、ほぼ毎週続いていますね。これはこれですごい事です。
この4月以降読んだ論文を紹介しておきます。
この順番に読んだ訳ではありません、念のため。

これからこのJCで読んだ論文を"paper of the week" として紹介していきます。

Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) -- Peyssonnaux et al. 117 (7): 1926 -- Journal of Clinical Investigation
Radiation and inhibition of angiogenesis by canstatin synergize to induce HIF-1{alpha}-mediated tumor apoptotic switch -- Magnon et al. 117 (7): 1844 -- Journal of Clinical Investigation
Differential Regulation of Hypoxia-Inducible Factor-1 through Receptor Tyrosine Kinase Transactivation in Vascular Smooth Muscle Cells -- Lauzier et al. 148 (8): 4023 -- Endocrinology
Mammalian Tumor Suppressor Int6 Specifically Targets Hypoxia Inducible Factor 2{alpha} for Degradation by Hypoxia- and pVHL-independent Regulation -- Chen et al. 282 (17): 12707 -- Journal of Biological Chemistry
HIF-1 Inhibits Mitochondrial Biogenesis and Cellular Respiration in VHL-Deficient Renal Cell Carcinoma by Repression of C-MYC Activity Cancer Cell -- Zhang et al.
Oncogene - Abstract of article: HIF-1 and NF-[kappa]B-mediated upregulation of CXCR1 and CXCR2 expression promotes cell survival in hypoxic prostate cancer cells
The transcription factor HIF-1{alpha} plays a critical role in the growth factor-dependent regulation of both aerobic and anaerobic glycolysis -- Lum et al. 21 (9): 1037 -- Genes and Development
Regulation of HIF-1α Stability through S-Nitrosylation Molecular Cell -- Li et al.
HIF-1 Regulates Cytochrome Oxidase Subunits to Optimize Efficiency of Respiration in Hypoxic Cells Cell -- Fukuda et al.
HIF-2α Promotes Hypoxic Cell Proliferation by Enhancing c-Myc Transcriptional Activity Cancer Cell -- Gordan et al.
The Ternary Complex Factor Net Is Downregulated by Hypoxia and Regulates Hypoxia-Responsive Genes -- Gross et al. 27 (11): 4133 -- Molecular and Cellular Biology
Hypoxia-inducible Factor 1{alpha} Is Regulated by the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) via an mTOR Signaling Motif -- Land and Tee 282 (28): 20534 -- Journal of Biological Chemistry
Hypoxia-inducible factor 1{alpha} stabilization by carbon monoxide results in cytoprotective preconditioning -- Chin et al. 104 (12): 5109 -- Proceedings of the National Academy of Sciences

2007年07月25日

今週の一押し2007 #27;"Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life"

このブログは"低酸素研究者”のためのものなのだからという事で古いついでに

Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life
を紹介しておきます。
残念ながら日本語訳はありませんが、paperbackが出ていてお買い得です。

これを読むなら
ミトコンドリア・ミステリー―驚くべき細胞小器官の働き
を読んでも一緒ではないかという気もしましたが..

講談社のブルーバックスの一冊で名著だと思います。

2007年07月28日

an important breakthrough

MTERF3 Is a Negative Regulator of Mammalian mtDNA Transcription Cell -- Park et al.

ミトコンドリアでの遺伝子発現制御におけるブレークスルーだと思います。
疲れたので解説は後ほど

2007年08月07日

酸素療法の脳への効果と二酸化炭素

PLoS Medicine - Hyperoxic Brain Effects Are Normalized by Addition of CO2

PLOS medicineからです

生体内のすべての細胞は生存に酸素を必要とします。酸素は肺で空気から血液中に吸収される訳ですが健常人においては酸素を21%含む空気を呼吸することで組織を正常に保つ酸素ためには十分でです。しかし組織への酸素運搬を改善する必要がある医学的な状況も存在します。例えば、蘇生後または脳梗塞の後など脳への酸素供給が障害されてい場合、また未熟児は肺が未成熟な故に酸素を十分に効率的に取り込むことができないので、これらの場合、高酸素分圧の気体を肺に供給することで酸素供給を増加させることを試みます。これをhyperoxic ventilationとこの論文では提議します。しかし、逆説的に、hyperoxic ventilationは事態を増悪させる可能性をもつという報告があります。hyperoxic ventilationは肺胞換気量を増大させ血中の二酸化炭素濃度を低下させる。低二酸化炭素血症は血管の収縮をもたらし脳への血流を減少させる。高酸素血症はまた心拍数、血圧やある種のホルモンの血中濃度を変化させる、というスキームです。おそらく脳内で自律神経の調節に関わる領域に何らかの作用を及ぼすのだと考えられています。
このような問題を解決する方法として高酸素濃度ガスに少量の二酸化炭素を加えるという方法が存在します。これにより脳血流が維持されると考えられているのですが、しかし、いままでこのような二酸化炭素の添加が脳内の自律神経の調節中枢における働きは明らかになっていませんでした。
この論文では、functional MRIの技術をボランティア14人(8-15歳つまり小児を用いた研究)を適用した研究成果が報告されています。

空気の吸入に続き、100%酸素または95%酸素+5%二酸化炭素を二分間吸入する。100%酸素吸入では速やかに視床下部と視床下部への投射を領域(島,海馬)でのシグナル増大が観察された。一方95%酸素+5%二酸化炭素の混合ガスの吸入では高酸素血症は起こるもののこれらの領域でシグナルの増大は観察されなかったか、有意に抑制されていた、という結果です。

という訳で、5%二酸化炭素の添加は高酸素血症が引き起こす脳の反応の一部を抑制するという結論に至った、という報告です。

あくまで、健常小児を覚醒下で調べた結果です。

The Journal of the American Society of Anesthesiologists, Inc. - Anesthesiology Fulltext: Volume 106(5) May 2007 p 1051-1055 Hyperoxia-induced Tissue Hypoxia: A Danger?

こんな論文も存在します。高酸素血症の功罪というのは未だ臨床の分野では確定している訳でなく、全身麻酔後という特殊な条件下でどうかということもよく解らんのですね。

それでは全身麻酔後にどれくらいの酸素をどれくらいの時間投与すればいいのでしょうか?

2007年08月13日

reductive stress

Human αB-Crystallin Mutation Causes Oxido-Reductive Stress and Protein Aggregation Cardiomyopathy in Mice Cell -- Rajasekaran et al.
oxidative stress(酸化ストレス)がさまざまな疾患の病態生理学で重要な役割を果たしているというドグマがあります。
今回は、還元ストレスもあるよという報告です。


2007年08月20日

雑誌”実験医学”9月号

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雑誌”実験医学”の9月号の特集は"微小環境からみる新たな癌の姿 癌の低酸素バイオロジー"です。
”がんとハイポキシア研究会”はこのようなテーマを皆で議論する研究会です。

2007年09月01日

一つ終わり

今日は所属学会の地方会なのですが(参照)当直です。

やっと”明確な締め切りは無い(本当は二ヶ月以内という制約があった)のだがとっても重要な仕事”の一つが終わりました。
清々した気分です。
残りいくつか同じようなことが残っているのでどんどん進めていきたいと思います。

一応これは業務連絡のつもりです。

2007年09月04日

今週の一押し:2007-#31:”ミトコンドリアのちから”

ミトコンドリアのちから (新潮文庫 せ 9-5)
読んでいて楽しい、ためになる、値段が安い(620円)の三拍子そろった好著。
第二章は「酸素との闘い、科学の闘い」でパスツール、ワールブルグ、クレブスが登場します。クエン酸回路発見の話は今回はじめて知りました。

ミトコンドリア・ミステリー―驚くべき細胞小器官の働き (ブルーバックス)
もよい本ですが、少し専門的です。
初心者は断然、
ミトコンドリアのちから

2007年09月16日

参加登録しました

今日は丸一日日当直です。
出勤するやいなや午後7時まで麻酔をし続けました。

その後
Keystone Symposia Conference | Molecular, Cellular, Physiological, and Pathogenic Responses to Hypoxia - Program
に参加登録(abstract付き)しました。

登録すると今現在の参加予定者のリストを閲覧する事ができるようになるのですが、日本からの参加者が少ないです!!
3人しかいませんがな。

2007年09月20日

硫化水素の効能

Hydrogen sulfide attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by preservation of mitochondrial function -- Elrod et al., 10.1073/pnas.0705891104 -- Proceedings of the National Academy of Sciences

PNASから
最近何かと話題になっている硫化水素(H2S)ですが、今度は心臓の虚血再潅流障害を軽減する作用と持つとの報告です。

2007年10月04日

マクロファージ、好中球からのカテコラミンが炎症の進展に果たす役割

Phagocyte-derived catecholamines enhance acute inflammatory injury : Article : Nature
これはとても興味深い論文です。
alpha2 受容体の刺激は少なくともマウスの肺の炎症にはよくないというdataも含まれています。

2007年10月05日

Life with oxygen

Life with Oxygen -- Semenza 318 (5847): 62 -- Science
Semenza氏による総説

2007年10月09日

輸血はなぜ悪いか

Article | Reuters Donated blood quickly loses important gas-study

DukeのStamlerのlabの研究成果のnewsです。

輸血が患者の予後をかえって悪くするという数多くの研究が有ります。なぜかということを追求した研究結果についての報道。

供血者から採血して保存した血液中の一酸化窒素は循環血液中と比較して非常に低くーまたこの低下は採血後すぐおこるーこのような血液を輸血する事によりかえって組織への酸素供給が悪くなってしまうということが起こるとの事。驚くべき事に貯蔵血液にNOを戻してから輸血するとこのような副作用は観察されなくなるのだそうです。血管拡張や赤血球の変形能、ヘモグロビンの解離曲線の移動など理由はいろいろあるのでしょう。
これからは血圧が下がらない程度のニトログリセリンやイソソルバイドを使うのがはやるのでしょうか。特に大量輸血をするような場合は。

詳細はPNASにでるはずですが今現在まだ読む事はできません。多分明日には読めるようになっていると思います。

Stamlerと話した事がありますが、ホンと頭よさそうした。

2007年10月16日

「サイエンスマップ」

文部科学省 科学技術政策研究所 科学研究動向研究センターでは二年前から「サイエンスマップ」という調査をしています。

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論文データベース分析に基づき、ここ数年研究が盛んに行われている研究領域を把握し、研究領域間の関係、研究領域における各国の存在感の分析、国際的な共著者関係等を把握する試みです。分析は、「論文データベース分析による研究領域の抽出」と、「抽出された研究領域の内容分析」を組み合わせて行なっています。

論文のグループ化には、2001年から2006年までの6年間に発行された論文の中で、各年、各分野(化学、植物・動物学、環境/生態学など22分野)の被引用数が上位1%である高被引用論文をコアペーパとして選んでこの論文相互の関係をマッピングするという調査です。

低酸素誘導性遺伝子応答の研究分野も、今回の124の研究領域の一つとして抽出されたようです。

詳しくは2005年度の調査報告が閲覧できますのでそこでどうぞ。

[NISTEP Report No.100] NISTEP REPORT No.95(2005年)フォローアップ報告書 - 論文データベース分析(1999年から2004年)による注目される研究領域の動向調査 -

2007年10月23日

pulse co-oxymeterで喫煙状況をモニターする

Carbon monoxide test helps doctors determine patients' smoking status
ChicagoでのCHEST2007での報告。
pulso cooxymetryを用いてcarboxyhemoglobinの割合を測定し、6%を超えている場合には喫煙者と推定する事ができるとの報告。

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雑感

今日某会社の研究所の方々の訪問を受けました。
研究の話です。こういった事は以前はちょくちょくありましたが、今の職場に移ってからは皆無でした。

いろいろとお話を伺いぼくの考えもお伝えしていくうちに考えたついた事もいくつかありlab meetingでも院生の皆と話し合い実際にやってみようという事になりました。どうなるでしょうか。
うまくいったら連絡します。

やっぱり人と話すというのはよい事だと思いました。

2007年11月08日

論文でました。

タイからこられているピエナートさんの論文がでました。

Inhibitory Effect of 6-Formylpterin on HIF-1α Protein Accumulation: BPB : Vol. 30 (2007) , No. 11 2181

Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a main regulator of metabolic adaptation to hypoxia. HIF-1α is induced by hypoxia, or by hypoxia-mimicking reagents, such as desferrioxamine (DFX), under a normoxic condition. A xanthine oxidase inhibitor, 6-formylpterin (6FP), is reported to exert its functions on reactive oxygen species (ROS) modulation. In this study, we investigated the effect of 6FP on HIF-1α expression under a DFX-treated or hypoxic condition. 6FP decreased HIF-1α expression at the protein level, but not at the mRNA level, in a dose-dependent manner, and this suppressive effect was reversed by the antioxidant, N-acetyl-L-cysteine (NAC). Furthermore, the ROS generated by 6FP was reversed with NAC coincubation. These findings suggest that intracellular ROS generated by 6FP decreased the HIF-1α protein accumulation under a DFX-treated or hypoxic condition.
Key words 6-formylpterin; hypoxia-inducible factor 1; reactive oxygen species; desferrioxamine

6-FPという物質があり、麻酔科の荒井先生がずっと手がけておられます。
細胞内の活性酸素の発生状況を変化させる事でin vivo, in vitroでけっこういろんな生物学的な現象を引き起こします。今回は低酸素応答に応用してみました。


2007年11月15日

Hypoxic vasodilationの機序

Cytochrome c oxidase regulates endogenous nitric oxide availability in respiring cells: A possible explanation for hypoxic vasodilation -- Palacios-Callender et al., 10.1073/pnas.0709440104 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
Hypoxic vasodilationの機序に関してMoncadaのlabから
とてもユニークなtheoryです。
これがmailの機序ならいままでの研究者は何をしていたのかということになりますね。

air hunger

Coughing induced by airway irritation modulates the sensation of air hunger -- Nishino, 10.1113/jphysiol.2007.145276 -- The Journal of Physiology Online

air hungerという言葉を知りませんでした。想像はつきますが.
この研究58人の学生さんが被験者になったようです。

wikipediaで調べると果たして出ていました。Air hunger - Wikipedia, the free encyclopedia

2007年11月16日

論文が通りました

関西医科大学から来てくれていた西さんの論文が通りました。

LPS induces hypoxia-inducible factor 1 activation in macrophage- differentiated cells in a reactive oxygen species-dependent manner
Kenichiro Nishi, Tomoyuki Oda, Satoshi Takabuchi, Seiko Oda, Kazuhiko Fukuda, Takehiko Adachi, Gregg L. Semenza, Koh Shingu, and Kiichi Hirota
Antioxidants & Redox Signaling, in press

Abstract
A prominent feature of various inflamed and diseased tissue is the presence of low oxygen tension (hypoxia). Effector cells of the innate immune system must maintain their viability and physiologic functions in a hypoxic microenvironment. Monocytes circulating in the bloodstream differentiate into macrophages. During this process, cells acquire the ability to exert effects at hypoxic sites of inflammation. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) mediates adaptive responses to reduced oxygen availability. In this study, we demonstrate that lipopolysaccharide (LPS) induces HIF-1 activation by enhancing both HIF-1alpha protein expression through a translation-dependent pathway and HIF-1alpha transcriptional activity in THP-1 human myeloid cells that have undergone macrophage differentiation but not in undifferentiated monocytic THP-1 cells. LPS-induced HIF-1 activation was blocked by treatment with antioxidant (N-acetyl cysteine or thioredoxin-1), NADPH oxidase inhibitor (diphenyleneiodonium), indicating that reactive oxygen species generated in response to LPS are essential in this process. LPS-mediated activation of HIF-1 was independent of NF-κB activity. LPS-induced ROS generation and HIF-1 activation required the expression of toll-like receptor 4 or Myeloid differentiation factor (MyD) 88, thus providing a molecular basis for the selective activation of HIF-1 in differentiated THP-1 cells.

2007年11月25日

GPCRからHIF-1

The neurohormone orexin stimulates hypoxia-inducible factor-1 activity -- Sikder and Kodadek 21 (22): 2995 -- Genes and Development
オレキシンからHIF-1にシグナルが入るという話
オレキシン受容体はG protein-coupled receptorなのでこういう話はあっても不思議ではないが、組む合わせがうまい。話もよくできている。
GPCRでもHIF-1にシグナルを入れないものもある。
muscarinic acetylchorine受容体のagonistであるcarbacholでAchRを発現している細胞を刺激すると受容体のsubtype specificにHIF-1へシグナルが入る場合もあるし入らない場合もある。こんな現象がヒントになるのではと思っている。
Induction of Hypoxia-inducible Factor 1 Activity by Muscarinic Acetylcholine Receptor Signaling -- Hirota et al. 279 (40): 41521 -- Journal of Biological Chemistry

2007年11月27日

論文アクセプトされました

北野病院時代に外科と共同研究をしていた研究をまとめた論文がOKになりました。
木村先生おめでとう!!

n-propyl gallate activates hypoxia-inducible factor 1 by modulating intracellular oxygen-sensing systems
Motohide Kimura, Satoshi Takabuchi, Tomoharu Tanaka, Miyahiko Murata, Kenichiro Nishi , Seiko Oda, Tomoyuki Oda, Michiyuki Kanai, Kazuhiko Fukuda, Shinae Kizaka-Kondo, Takehiko Adachi , Arimichi Takabayashi , Gregg L. Semenza , and Kiichi Hirota
Biochemical J. i in press

Abstract
Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a master regulator of cellular adaptive responses to hypoxia. The expression and transcriptional activity of the HIF-1 subunit are stringently controlled by intracellular oxygen (O2) tension through the action of prolyl and asparaginyl hydroxylases. In this study we demonstrate that n-prolyl gallate (PG) activates HIF-1 and expression of its downstream target genes under normoxic conditions in cultured cells and in mice. The stability and transcriptional activity of HIF-1a are increased by PG. PG treatment inhibits the interaction between HIF-1a and VHL and promotes the interaction between HIF-1 a and p300, indicating that PG inhibits the activity of both prolyl and asparaginyl HIF-1a hydroxylases. We conclude that PG activates HIF-1 and enhances the resultant gene expression by directly affecting the intracellular O2 sensing system in vitro and in vivo and that PG represents a lead compound for the development of a non-toxic activator of HIF-1.

Keywords: HIF-1 hydroxylase, erythropoietin, VEGF, intestinal trefoil factor

2007年11月29日

第五回がんとハイポキシア研究会の演題受付が始まっています

第五回がんとハイポキシア研究会の演題受付が始まっています。
(参照)
-演題〆切延長しました-

以前にもご案内しましたが、がんとハイポキシア研究会は以下のような内容が議論される研究会です。

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今日まだ生協に置いてありました。

”第五回がんとハイポキシア研究会”明日からです

第5回 がんとハイポキシア研究会
明日からです。
明日11/30は
Kashiwa Symposium on Tumor Microenvironmental Biology
12/01は例年通りの研究会を国立がんセンター東病院で開催です。
特に事前登録などは必要ありません。
当日会場に直接お越しいただきあつい討論にご参加ください

2007年11月30日

池田から柏へ

がんとハイポキシア研究会に出席のために柏市に来ています。
この一年、姫路より西,有馬温泉より北、心斎橋より南、そして山科より東に出たことはないので柏までくるだけでも大冒険です。完全なお上りさん状態で小旅行を楽しみました。

朝、家を出て阪急ーモノレールで伊丹空港へ移動して羽田へー石原さとみ似の客室乗務員(というのでしょうか)との快適な一時間でしたー。モノレールで浜松町に出てJRで秋葉原。秋葉原からつくばエキスプレスで柏の葉キャンパスという怪しげな名前のー流山おおたかの森というさらにあやしいい名前の駅もありましたー駅でおりて国立がんセンター東病院に到着です。
飛行機は携帯をかざすだけで済むし、鉄道もsuicaですいすい。便利ですね。一番驚いたのはつくばエキスプレスです。なんとTXと略すのだそうですが、速い。秋葉原からつくばまで快速で45分しかかかりません。乗っていても阪急電車の1.5倍くらいの体感スピードでした。

がんセンターはやはり金がかかっていました。築地キャンパスへもシンポジウムが実況されていて前のスクリーンに築地の参加者の映像が移され議論がリアルタイムでできるというびっくりのシステムが配備されていました。実際に見るのは初めてでした。
cancer stromal fibroblastの話はぼくには新鮮で面白かったです。
Dr. Ferraraの特別講演は、彼の英語がぼくには少し聞き取りにくかったのですが,有名人を’見た’ということで一応満足。

夕方は、かつての研究室の同僚のTさんと会食。落ち着いているかと思いきやまだまだ枯れていませんでした。

明日は、研究会としては本番です。

2007年12月01日

研究会雑感

がんとハイポキシア研究会終わりました。
今日は、この研究会のスタイルに則ったdiscussion主体の発表会です。
この研究会もはじめの何回かはhypoxia-inducible factorの研究会かという感じもありましたが5回めになりいまやHIFはツールとして使うがそのものを研究したのではない演題がほとんどになました。今回でも、HIF調節のvery basicな所をやっていたのは旭川のMさんくらいでぼくでさえ一種の応用と言うかそういう発表内容でした。
良いことだと思います。固有名詞性がなくなってこそ様々な展開につながっていくと思います。
がんセンターで研究をしている東大の院生の方々が大勢参加してくれていました。皆さんしっかりとしていて,教育レベルがとても高いのだと思いました。
今日はここまでで明日以降ぼちぼち書いていこうと思います。

明日は当直もないし会のあとなんと銚子まで足を伸ばしています。昨日に続きかつての研究室の同僚のMさんに会うためです。
成田経由の普通列車できたのですがここまでくるとsuicaは使えません。来てみると大きな街ですこしびっくりしました。

2007年12月31日

ミトコンドリアの本


hypoxia research::blog - ミトコンドリア本
を参照してください

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