2006年06月25日

Chuvash polycythemia

Chuvash polycythemiaという遺伝病があり、妙なタイプの多血症を発症します。
この疾患はVHL-HIF pathwayの異常で多血症を発症すると云うことは2002年に私たちによって報告されました。
Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia - Nature Genetics
今回
PLoS Medicine: Mutation of von Hippel-Lindau Tumour Suppressor and Human Cardiopulmonary Physiology
論文ではこの遺伝病を持つ人たちは、呼吸器、循環器の低酸素応答の異常を持つという報告です。

投稿者 hif1 : 20:40

2006年06月20日

学会に参加

当直明けで20th IUBMB Congress in Kyoto, Japanに参加。
日中の時間に京都御所の前を歩くなど10年ぶりくらいでないかと思います。
国際会議場も多分そのくらいぶりです。
こういう学会でもやはり器械展示があります。いろんな便利な測定機器が出ているのを目の当たりにしてびっくりしました。値段も高いしとてもぼくの科研費では買えそうもありません。
お金がなけれは知恵を出して研究を進めていかなくてはならないのですが...

とにかく暑い日で、あのコングレスバッグの重さも加わりかなり疲弊しました。
学会の予定として今日の午後は何もなかったので結局午前中で病院に帰り術前診察で日常生活に戻りました。

金曜日には留学でお世話になった先生がBaltimoreから参加します。もう4年も直接は会っていません。最近あまり英語をしゃべっていないのでうまくcommunicateできるかすこし不安です。

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2006年06月19日

PHD2の立体構造が解かれたようです

Cellular oxygen sensing: Crystal structure of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD2) -- McDonough et al., 10.1073/pnas.0601283103 -- Proceedings of the National Academy of Sciences

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2006年06月18日

20th IUBMB meeting

20th IUBMB Congress in Kyoto, Japan
今日から始まっていたんだ。
皇太子や文部科学大臣も来たそうです。
ぼくの出番は金曜日です


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2006年06月13日

正式に出た

Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation -- Oda et al. 291 (1): C104 -- AJP - Cell Physiology
グループに循環器から参加してくれていて尾田先生の論文が正式にでました。
めでたしめでたし。

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2006年05月25日

低酸素シグナルとがん-がんとハイポキシア

Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression : Nature
これはよい総説です。
だれでもタダで読めるし。
そういえば
がんとハイポキシア研究会
今年の秋にもやるそうですよ。

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2006年05月24日

出てました

Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1.
Hirota K, Semenza GL.
Crit Rev Oncol Hematol. 2006

MEDLINEに出ていました。
自分で言うのも何ですがかなり怪しい雑誌ですよね。二週間くらいかかりましたが一文にもなっていないし。


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2006年04月27日

これでNatureか?

Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced metastasis : Nature

これでNatureか?という疑問も持ちますが、よいstoryであることには間違いはないと思います。

投稿者 hif1 : 07:41 | コメント (0) | トラックバック

2006年04月13日

ホントなら凄いかも

Differential Regulation of the Transcriptional Activities of Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha (HIF-1{alpha}) and HIF-2{alpha} in Stem Cells -- Hu et al. 26 (9): 3514 -- Molecular and Cellular Biology
ホントなら凄い。
しかしこの解釈しかないのか。


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2006年04月10日

行きたかったな..

第14回武田科学振興財団生命科学シンポジウム
今日からのようです。
聴きに行きたかったな..自転車で行ける距離なのに

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2006年03月29日

低酸素応答の強さがなぜ細胞間で異なるか

PLoS Medicine: Gene Expression Programs in Response to Hypoxia: Cell Type Specificity and Prognostic Significance in Human Cancers
低酸素応答の強さがなぜ細胞間で異なるかという古くてでもまだ完全には解かれていない問に対する挑戦。
これはとても示唆に富む論文で必読。
Patrick O. Brownのlabにかかるとこんなにエレガントな解析になるのか。ちまちまやっている自分が嫌になります。

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2006年03月27日

Mitochondria as signaling organelles

Mitochondria as signaling organelles in the vascular endothelium -- Quintero et al., 10.1073/pnas.0601026103 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
ミトコンドリアがシグナルを生み出したり変換する役割を担う細胞内機関であるという主張自体は、その通りだが特に目新しくはないと思います。
dataも少し汚いどころかかなり汚い。

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2006年03月21日

鍛えたからか? 生まれつきか?

Hypoxic ventilatory response in successful extreme altitude climbers -- Bernardi et al. 27 (1): 165 -- European Respiratory Journal
トップクライマーの低酸素呼吸応答は常人とは異なるという話。
もともと遺伝的に強靱なものを持っている人が選ばれているのでしょうか?


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2006年03月15日

erythropoiesis過程のリアルタイムモニタリング

Real-time monitoring of stress erythropoiesis in vivo using Gata1- and {beta}-globin LCR-luciferase transgenic mice -- Suzuki et al., 10.1182/blood-2005-10-4064 -- Blood
ついにでましたね。
これは凄いよ。


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2006年03月14日

肺高血圧とEPOシステム

Important Role of Endogenous Erythropoietin System in Recruitment of Endothelial Progenitor Cells in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice -- Satoh et al., 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583732 -- Circulation
どこかでみたことがあるような気がしますが、どこかの研究会などで発表されていたことがあったかな。
とても興味深い論文です。


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2006年03月09日

二連発@"Cell metabolism"

Cell metabolism

二連発と解説

おもしろいですね。
ぼくらもこの線でいっていたとおもいえるのですが負け惜しみになるので止めておきます。
時間がないなー。
今日もこれから緊急手術です。3時には寝たいと思っているのですが。

HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia Cell Metabolism -- Kim et al.

HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption Cell Metabolism -- Papandreou et al.

Coming up for air: HIF-1 and mitochondrial oxygen consumption Cell Metabolism -- Simon

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2006年03月05日

タイレノールでHIF-1が活性化する

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications :
Induction of the nuclear factor HIF-1α in acetaminophen toxicity: Evidence for oxidative stress

解熱消炎鎮痛薬アセトアミノフェンで肝臓にHIF-1aか誘導されるという話。
うーん。何とも言えませんね。
でも凄く強く誘導されているよ。機序はしっかり確認する必要があるかも。
300mg/mlなので..

投稿者 hif1 : 13:00 | コメント (0) | トラックバック

”体温”と低酸素応答

Temperature regulates hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) in a poikilothermic vertebrate, crucian carp (Carassius carassius) -- Rissanen et al. 209 (6): 994 -- Journal of Experimental Biology
これはやられたな。
HIF-a水酸化酵素の温度依存性について調べたことがあります。
on iceからはじめて55℃くらいまで追跡しました。結構いろんな情報を得ることができましたが論文にはまとめていません。

投稿者 hif1 : 10:03 | コメント (0) | トラックバック

HIF-2, Oct4 and stem cell

HIF-2{alpha} regulates Oct-4: effects of hypoxia on stem cell function, embryonic development, and tumor growth -- Covello et al. 20 (5): 557 -- Genes and Development

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2006年03月03日

開催迫る

がんとハイポキシア研究会
明日ですよ。
俺は行きます。

投稿者 hif1 : 18:00 | コメント (0) | トラックバック

どっちが正しいのかという問題でもないかも

Normoxic Stabilization of Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} by Modulation of the Labile Iron Pool in Differentiating U937 Macrophages: Effect of Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 -- Knowles et al. 66 (5): 2600 -- Cancer Research
この論文はぼくらの最近の論文(Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation )と同じ現象を扱っている。
しかしメカニズムはまったく異なるものを主張している。
二価の鉄やascorbateの結果を持って、この現象が鉄の動態ですべて説明できるかどうかは疑問である。またぼくらが報告した他の現象はおそらく鉄の動態では説明できないと思う。ぼくらの説とどっちが正しいと言うことでもないのかも知れないがこの論文ではもっとも簡単にできるHIF-1aの細胞内半減期を測定するassayのdataがない。これなくしては弱いと思う。

それにしてもほぼ同時期に同じ現象が報告されるのはよくことだとも言えるし、だからぼくらの論文がほぼ一年も待たされたのかとも思えるし..
最近被害妄想にとらわれているぼくは後者の可能性が高いと思っています。

投稿者 hif1 : 17:11 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月22日

いよいよ来週です


第三回目いよいよ来週です。といっても集中治療学会ではありません。
”がんとハイポキシア研究会”です。
大阪で開かれます。
詳しくはここ
がんとハイポキシア研究会

投稿者 hif1 : 21:38 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月19日

続報

Molecular Cell -- Liu et al. Hypoxia-Induced Energy Stress Regulates mRNA Translation and Cell Growth
やはり皆考えることは同じ。解かれるべき問題は誰かに解かれる。

hypoxia research::blog: 解かれるべき課題
で紹介した
Gene expression during acute and prolonged hypoxia is regulated by distinct mechanisms of translational control
と基本的には変わることのない論文。
どちらかといえば後者の論文がぼくは好きです。

投稿者 hif1 : 23:25 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月18日

CoCl2がキサンチン酸化酵素を活性化する!?

Xanthine Oxidase-Dependent Regulation of Hypoxia-Inducible Factor in Cancer Cells -- Griguer et al. 66 (4): 2257 -- Cancer Research
どんどん複雑になっていきますね。
でもこれは一回位は検証しておきたいですね。自分たちでも

投稿者 hif1 : 20:23 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月17日

出ました

Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation -- Oda et al., 10.1152/ajpcell.00614.2005 -- AJP - Cell Physiology
出ました。
といってもaccepted manuscriptです。

投稿者 hif1 : 21:31 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月14日

どんどん出てくるよ

Peptide-matrix-mediated gene transfer of an oxygen-insensitive hypoxia-inducible factor-1{alpha} variant for local induction of angiogenesis -- Trentin et al., 10.1073/pnas.0505964102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
こういうのはどんどん出てくるな。
でも..

投稿者 hif1 : 11:24 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月13日

胎盤の酸素化の維持機構

Preserved placental oxygenation and development during severe systemic hypoxia -- Scha¨ffer et al. 290 (3): R844 -- AJP - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology
母体が低酸素状態におちいっても胎盤の酸素分圧はけっこう保たれるという話です。
なかなかうまくできたstoryです。
検証してみたいのですがぼくには手段がないようなあるような。

投稿者 hif1 : 22:00 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月12日

解かれるべき課題

Gene expression during acute and prolonged hypoxia is regulated by distinct mechanisms of translational control
内輪のJournal clubで読むことにしました。
解かれるべき重要な問題。

投稿者 hif1 : 23:48 | コメント (0) | トラックバック

2006年02月08日

論文がin pressになりました

昨年の3月までぼくらと一緒に実験をしていた尾田先生の論文がin pressになりました。
おめでとうございます。

Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation

Tomoyuki Oda, Kiichi Hirota, Kenichiro Nishi, Satoshi Takabuchi, Seiko Oda, Hiroko Yamada, Toshiyuki Arai, Kazuhiko Fukuda, Toru Kita, Takehiko Adachi, Gregg L. Semenza, Ryuji Nohara
American Journal of Physiology:Cell Physiology, in press

Abstract
Monocytes/macrophages of the myeloid lineage are the main cellular effectors of innate immunity. Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) is essential for myeloid cell activation in response to inflammatory stimuli. However, it has not been established whether HIF-1 activity is induced during differentiation from monocyte to macrophage. We demonstrate that macrophage differentiation of THP-1 cells or monocytes from peripheral blood induces increased expression of both HIF-1a and HIF-1b as well as increased HIF-1 transcriptional activity leading to increased expression of HIF-1 target genes. The increased HIF-1 activity in differentiated THP-1 cells resulted from the combined effect of increased HIF-1a mRNA levels and increased HIF-1a protein synthesis. Differentiation-induced HIF-1a protein and mRNA and HIF-1-dependent gene expression was blocked by treating cells with an inhibitor of the protein kinase C or MAP kinase signaling pathway. THP-1 cell differentiation was also associated with increased phosphorylation of the translational regulatory proteins p70 S6 kinase, S6 ribosomal protein, eukaryotic initiation factor 4E, and 4E binding protein 1, thus providing a possible mechanism for the modulation of HIF-1a protein synthesis. RNA interference studies demonstrated that HIF-1a is dispensable for macrophage differentiation but is required for functional maturation.

Keywords: hypoxia, hypoxia-inducible factor 1, macrophage, differentiation, translation, RNA interference

投稿者 hif1 : 20:12 | コメント (0) | トラックバック

2006年01月10日

こういうstoryは好きだね

Hypoxia, red blood cells, and nitrite regulate NO-dependent hypoxic vasodilation -- Crawford et al. 107 (2): 566 -- Blood
これはおもしろい。かなり。というかこういうstoryは好きだね。

投稿者 hif1 : 20:40 | コメント (0) | トラックバック

脱帽

A family with erythrocytosis establishes a role for prolyl hydroxylase domain protein 2 in oxygen homeostasis -- Percy et al., 10.1073/pnas.0508423103 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
こんな家系よく見つけたものだな。脱帽

投稿者 hif1 : 17:35 | コメント (0) | トラックバック

2006年01月05日

第3回がんとハイポキシア研究会

日本における低酸素研究の梁山泊ともいえる”がんとハイポキシア研究会”も京都、つくばと場所を変え今年は大阪で第三回が開催されるそうです。

問い合わせは
大阪府立成人病センター生化学部 井上 正宏先生までどうぞ

第3回がんとハイポキシア研究会演題募集のお知らせ

日時:2005年3月4日(土)
場所:新大阪丸ビル新館402号室
場所はこちらから確認できます

参加費 
4,000円(昼食代を含む)(当日会場で集めます)
研究会内容
会員による公募口演。ディスカッションを中心にしたプログラムを組む予定です。なお終了後、懇親会(会費5000円程度、実費、20時に終了)を予定しています。

投稿者 hif1 : 18:33 | コメント (0) | トラックバック

2005年12月23日

すごくくやしい

Mouse model for noninvasive imaging of HIF prolyl hydroxylase activity: Assessment of an oral agent that stimulates erythropoietin production -- Safran et al., 10.1073/pnas.0509459103 -- Proceedings of the National Academy of Sciences

投稿者 hif1 : 18:27 | コメント (0) | トラックバック

2005年12月20日

いろんなのがでてきます

Hypoxia-Regulated Expression of Attenuated Diphtheria Toxin A Fused with Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Oxygen-Dependent Degradation Domain Preferentially Induces Apoptosis of Hypoxic Cells in Solid Tumor -- Koshikawa and Takenaga 65 (24): 11622 -- Cancer Research
いろんなタイプが出てきてますが、こうなると数パーセントの効率の差や導入効率また精製の効率の差が臨床で患者の治療に使われるためのpathに乗るか乗らないかに決定的な重要な役割を演じるのだろうな..

投稿者 hif1 : 09:44 | コメント (0) | トラックバック

2005年12月14日

in pressになりました

Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-Inducible Factor I

Kiichi Hirota and Gregg L. Semenza

Critical Reviews in Oncology/Hematology, in press
です。

書くのに苦労しましたけど結構いい総説だと思います。
abstractは以下にあります。


Hypoxia is an imbalance between oxygen supply and demand that occurs in cancer and in ischemic cardiovascular disease. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) was originally identified as the transcription factor that mediates hypoxia-induced erythropoietin expression. More recently, the delineation of molecular mechanisms of angiogenesis has revealed a critical role for HIF-1 in the regulation of angiogenic growth factors. In this review, we discuss the role of HIF-1 in developmental, adaptive and pathological angiogenesis. In addition, potential therapeutic interventions involving modulation of HIF-1 activity in ischemic cardiovascular disease and cancer will be discussed.

投稿者 hif1 : 21:42 | コメント (0) | トラックバック

2005年12月11日

extracellular adenosine

HIF-1-dependent repression of equilibrative nucleoside transporter (ENT) in hypoxia -- Eltzschig et al. 202 (11): 1493 -- The Journal of Experimental Medicine

これはおもしろい!!
Colgan氏のグループは一連の研究で低酸素ーHIF-1-粘膜バリア的なテーマでやっていて注目しています。
BWHの仕組みはよく解らないのですが大きな分類では麻酔科領域に入ってくるのでしょうか。
アデノシンだけですべては説明できないにしても実験手法などはぼくには参考になります。

投稿者 hif1 : 20:28 | コメント (0) | トラックバック

2005年12月07日

ぼくには少し難解

Hypoxia inducible factor 1{alpha} regulates T cell receptor signal transduction -- Neumann et al. 102 (47): 17071 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
一読しただけでよく理解できなかったのですが、気合いを入れて読む価値がありそうな気もします。

投稿者 hif1 : 21:00 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月27日

BK channelの酸素分圧依存性調節

A cysteine-rich motif confers hypoxia sensitivity to mammalian large conductance voltage- and Ca-activated K (BK) channel {alpha}-subunits -- McCartney et al., 10.1073/pnas.0505270102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
要チェック論文です

投稿者 hif1 : 20:05 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月15日

強引すぎる

Signal Pathway of Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Phosphorylation and its Interaction with von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Protein During Ischemia in MiaPaCa-2 Pancreatic Cancer Cells -- Kwon et al. 11 (21): 7607 -- Clinical Cancer Research
かなり強引な論理展開。
0.1%O2条件でJNKの活性化が起こるといっているがこれが再酸素の影響で無いことはこの実験のやり方でどう否定するのだろうか。
NF-kBなども低酸素で活性化を受けるという報告は多いが実はharvestの時の再酸素化時での活性化である場合も多い。JNKやp38などのstress-inducedのMAPKの場合ここをしっかり押さえないとその後の議論が出来ないと思う。
ここが崩れたらこの論文に何か意味があるのか?

大体この人、plasmidもらっておいてそれっきりだしね。


投稿者 hif1 : 20:01 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月12日

要検討

The Glycolytic Enzymes, Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase, Triose-phosphate Isomerase, and Pyruvate Kinase Are Components of the KATP Channel Macromolecular Complex and Regulate Its Function -- Dhar-Chowdhury et al. 280 (46): 38464 -- Journal of Biological Chemistry
これは要検討論文です。

投稿者 hif1 : 08:13 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月10日

酸素分圧感知に関する総説

NEJM -- Acute Oxygen-Sensing Mechanisms
とてもよい総説。
主にイオンチャネルの酸素分圧の変化による調節について書かれています。

投稿者 hif1 : 16:25 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月03日

”A New Notch in the HIF Belt"

Developmental Cell -- Gustafsson et al.
やっぱり出た。
ESを低酸素に保ち分化を抑制するという話のメカニズムの研究は重要だと思っていましたが、この論文はそういった問題への一つの回答です。

投稿者 hif1 : 09:33 | コメント (0) | トラックバック

2005年11月02日

総説でました

ぼくの総説がpublishされました。
Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases.

Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume 338, Issue 1, Pages 1-686 (9 December 2005)
Celebrating 50 Years of Oxygenases
Edited by Osamu Hayaishi, Minor J. Coon, Ronald W. Estabrook, Lawrence Que and Shozo Yamamoto
の中の一つの総説です。

Abstract
Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) functions as a master regulator of oxygen homeostasis by mediating a wide range of cellular and systemic adaptive physiological responses to reduced oxygen availability. In this review, we will summarize recent progress in elucidating the molecular mechanisms of HIF-1 activation, focusing on the role of oxygen-dependent prolyl and asparaginyl hydroxylases in hypoxia signal transduction.

Keywords: Hypoxia-inducible factor 1; Hypoxia; Hydroxylation; Transcriptional regulation; Dioxygenase; Oxygen sensing

投稿者 hif1 : 21:18 | コメント (0) | トラックバック

2005年10月12日

reviewのpreview:Integration of Oxygen Signaling at the Consensus HRE

AAAS | Science's STKE | Wenger et al., DOI: 10.1126/stke.3062005re12
reviewのpreview
10/18に読めるようになるそうです。

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2005年10月10日

南イタリアにも

Von Hippel Lindau-dependent polycythemia is endemic on the island of Ischia: identification of a novel cluster -- Perrotta et al., 10.1182/blood-2005-06-2422 -- Blood
南イタリアにもChuvash polycythemiaと同じタイプのVHL mutationを持った家系があるようです。


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2005年10月08日

これもプレコンディショニング?

Prior exposure to hypoxic-induced apnea impairs protective responses of newborn rats in an exposure-dependent fashion: influence of normoxic recovery time -- Fewell et al. 99 (4): 1607 -- Journal of Applied Physiology
プレコンディショニングだね、これは。
睡眠時無呼吸症候群の人では実際に各種の低酸素誘導性遺伝子の発現が高くなっていることが報告されています。これだって一種の条件付けですね。

投稿者 hif1 : 10:52 | コメント (0) | トラックバック

2005年09月20日

ミトコンドリア=酸素センサー説への反例

かなりおもしろい問題提起ですね。
ミトコンドリア酸素センサー説に対する反例を提出しているともいえますし。

Inhibition of mitochondrial respiration elevates oxygen concentration but leaves regulation of hypoxia-inducible factor (HIF) intact -- Doege et al. 106 (7): 2311 -- Blood

投稿者 hif1 : 16:37 | コメント (0) | トラックバック

2005年09月08日

不思議

Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1a deficient colon cancer cells - Nature Medicine

HIF-1aをノックダウンすると低酸素下でのNF-kBの活性化が促進されるというのはおもしろいがよくわからない現象だ。
どれくらいの普遍性があるかがもんだと思う。

全部HIF-1で説明するのは当たり前だができないよね。

投稿者 hif1 : 11:19 | コメント (0) | トラックバック

2005年09月06日

出版されました

Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. BBRC, vol. 335, pp1026-34
以前acceptされた論文が出版されました。
Liさんおめでとう。


Chronic hypoxia has been reported to be associated with macrophage infiltration in progressive forms of kidney disease. Here, we investigated the regulatory effects of hypoxia on constitutive and TNF-alpha-stimulated expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in cultured human proximal renal tubular cells (HPTECs). Hypoxia reduced constitutive MCP-1 expression at the mRNA and protein levels in a time-dependent fashion for up to 48h. Hypoxia also inhibited MCP-1 up-regulation by TNF-alpha. Treatment with actinomycin D showed that hypoxic down-regulation of MCP-1 expression resulted mainly from a decrease in the transcription but not the mRNA stability. Immunoblot and immunofluorescence analyses revealed that treatment with hypoxia or an iron chelator, desferrioxamine, induced nuclear accumulation of hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) in HPTECs. Desferrioxamine mimicked hypoxia in the reduction of MCP-1 expression. However, overexpression of a dominant negative form of HIF-1alpha did not abolish the hypoxia-induced reduction of MCP-1 expression in HPTECs. These results suggest that hypoxia is an important negative regulator of monocyte chemotaxis to the renal inflamed interstitium, by reducing MCP-1 expression partly via hypoxia-activated signals other than the HIF-1 pathway.

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2005年08月27日

血管増殖因子としてのエリスロポイエチン

NEJM -- Erythropoietin as a Retinal Angiogenic Factor in Proliferative Diabetic Retinopathy
基礎的には特に新規性があまり無くともネズミやヒトで証明することにやっぱり大きな意味があるのでしょうね。


投稿者 hif1 : 13:56 | コメント (0) | トラックバック

in pressになりました

ぼくらの論文がin pressになりました。
"Regulation of Hypoxia-Inducible Factor 1 by Prolyl and Asparaginyl Hydroxylases"
Kiichi Hirota and Gregg L. Semenza
Biochemical and Biophysical Research Communications
そのうちnetで読めるようになると思います。

書くのに一週間はかかりましたが自分でも知識の整理ができてとてもタメになりました。

早石先生がguest editorをしてた様です。酸素添加酵素の特集号だから当然か。

投稿者 hif1 : 13:42 | コメント (0) | トラックバック

2005年08月19日

pheochromocytomaと低酸素誘導性因子

麻酔科の医者なら誰でも一度や二度はpheochromocytomaの手術麻酔をしたことがあると思いますが、この病気、HIF-1ととっても関係の深い病気なのです。また皆さんご承知の通りvon Hippel Lindau病とも関係が深くこの連関にもHIF-1が関わっています。
今回紹介する論文はこの関係を従来から一歩踏み込んで解析している論文です。とっても良い論文だと思います。
PLoS Genetics: A HIF1α Regulatory Loop Links Hypoxia and Mitochondrial Signals in Pheochromocytomas

投稿者 hif1 : 22:21 | コメント (0) | トラックバック

2005年08月11日

in pressになりました

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Hypoxia reduces constitutive and TNF-α-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells
福井医大の腎臓内科の木村先生のグループとの共同研究の結果がin pressになりました。

[追記]
家からだと上記の論文にたどり着けませんね。
BBRCの in pressは以下からたどれます。
ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications, Articles in Press
これもうまく行かないかもしれませんが..

Chronic hypoxia has been reported to be associated with macrophage infiltration in progressive forms of kidney disease. Here, we investigated the regulatory effects of hypoxia on constitutive and TNF-α-stimulated expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in cultured human proximal renal tubular cells (HPTECs). Hypoxia reduced constitutive MCP-1 expression at the mRNA and protein levels in a time-dependent fashion for up to 48 h. Hypoxia also inhibited MCP-1 up-regulation by TNF-α. Treatment with actinomycin D showed that hypoxic down-regulation of MCP-1 expression resulted mainly from a decrease in the transcription but not the mRNA stability. Immunoblot and immunofluorescence analyses revealed that treatment with hypoxia or an iron chelator, desferrioxamine, induced nuclear accumulation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in HPTECs. Desferrioxamine mimicked hypoxia in the reduction of MCP-1 expression. However, overexpression of a dominant negative form of HIF-1α did not abolish the hypoxia-induced reduction of MCP-1 expression in HPTECs. These results suggest that hypoxia is an important negative regulator of monocyte chemotaxis to the renal inflamed interstitium, by reducing MCP-1 expression partly via hypoxia-activated signals other than the HIF-1 pathway.

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2005年07月29日

the Tumor Metabolism Summit 2005

Threshold Tumor Metabolism Summit
こんな学会があるそうです。
俺はいけないけど。


投稿者 hif1 : 19:52 | コメント (0)

2005年07月22日

論文が出ました

Opioid receptor stimulation does not affect cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 in cultured cell lines Journal of Anesthesia, vol. 19, p263 (2005)
ぼくらの論文がpublishされました。

Abstract Hypoxia induces a series of adaptive physiological responses including gene inductions. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a master transcription factor that regulates hypoxia-induced gene expression to maintain homeostasis in the living body. Opioids are potent analgesic agents that are widely used in clinical practice. Therefore, we investigated the effect of opioids on HIF-1 activity. SH-SY5Y human neuronal cells, which express opioid receptors intrinsically, were cultured under 1% or 20% O2 conditions with or without treatment by DAGO, DPDPE, or U-50488, which are the selective agonists of µ-, δ-, and κ-opioid receptors, respectively. Expression of subunits of HIF-1, HIF-1α, and HIF-1β were examined by Western blot using specific antibodies. Expression of the HIF-1-dependent gene were investigated by reporter assay. None of the selective agonists of opioid receptors tested affected HIF-1 activation by hypoxia. Therefore, it is suggested that opioid receptor-mediated signals do not affect HIF-1-dependent cellular hypoxia-induced gene responses.

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2005年07月18日

Synergistic effect of hypoxia and TNF-alpha on production of PAI-1 in human proximal renal tubular cells

Synergistic effect of hypoxia and TNF-alpha on production of PAI-1 in human proximal renal tubular cells: Kidney Int, Vol 68, Issue 2, pp. 569-583 (2005)
福井大学の先生方との共同研究が出版されました。


Background. Chronic hypoxia has been newly proposed as a common mechanism of tubulointerstitial fibrosis in the progression of various chronic inflammatory renal diseases, where plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) plays an important role in the accumulation of extracellular matrix (ECM) through inhibition of plasmin-dependent ECM degradation. In the present study, we investigated the presence of PAI-1 in renal tubular cells by immunostaining renal biopsy samples. We also closely examined the effects of hypoxia and tumor necrosis factor- (TNF-) on PAI-1 expression in cultured human proximal renal tubular cells (HPTECs).

Methods. Confluent cells growth-arrested in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) for 24 hours were exposed to hypoxia (1% O2) and/or TNF- at 10 ng/mL for up to 48 hours. Amounts of PAI-1 protein and mRNA after stimulation were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and TaqMan quantitative polymerase chain reaction (PCR) or cDNA array analysis, respectively, and compared to those in cells incubated under control conditions (18% O2 without TNF-). Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) was demonstrated by immunoblot and immunofluorescence analyses. Human PAI-1 promoter activity was estimated by luciferase reporter gene assay.

Results. In crescentic glomerulonephritis, clusters of proximal tubules were specifically stained for PAI-1. cDNA array analysis identified PAI-1 as a major gene highly induced by hypoxia in HPTECs. Treatment of 24 hours with hypoxia, TNF-, and their combination induced a 2.8-fold, a 1.8-fold, and a 4.6-fold increase in PAI-1 protein secretion, and produced a 3.6-fold, a 3.3-fold, and a 12.1-fold increase at the PAI-1 mRNA level, respectively. Immunoblot analysis and immunocytochemistry revealed that hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) was markedly accumulated in the cell lysates and exclusively translocated to nuclei after 16 hours' exposure of HPTECs to hypoxia but not to TNF-. Luciferase reporter gene assay showed that hypoxia, TNF-, and their combination increased PAI-1 transcription activity by 1.8-fold, 1.4-fold, and 2.2-fold, respectively. A dominant-negative form of HIF-1 significantly suppressed PAI-1 transcription activity induced by hypoxia. Inhibition of nuclear factor-B (NF-B) caused a moderate decrease in PAI-1 production under hypoxia.

Conclusion. Hypoxia induces PAI-1 expression via remarkable nuclear accumulation of HIF-1 and partially via NF-B activation in HPTECs. TNF- can synergistically enhance this hypoxia-induced PAI-1 expression.

投稿者 hif1 : 20:57 | コメント (0)

2005年07月12日

題名だけみて凄くびっくりした

Activation of hypoxia-inducible factors in hyperoxia through prolyl 4-hydroxylase blockade in cells and explants of primate lung -- Asikainen et al., 10.1073/pnas.0504520102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
題名だけみて凄くびっくりしたが論文を読んでみて納得というかこうなるだろうと思う。

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2005年06月27日

酸素の歴史

EARTH SCIENCE: The Story of O2 -- Kerr 308 (5729): 1730 -- Science
初めは酸素はなかったのですよ。

投稿者 hif1 : 17:46 | コメント (0) | トラックバック

2005年06月26日

Different effects of angiopoietin-2 in different vascular beds: new vessels are most sensitive -- Oshima et al. 19 (8): 963 -- The FASEB Journal
とても興味を引かれる論文です。
こういったことはあってもおかしくないしとてもきれいな結果で感動もの。
しかしCampochiaroのところは日本の人が多いな。


投稿者 hif1 : 23:46 | コメント (0) | トラックバック

2005年06月25日

PGE2-Sp1-VEGF

Vascular endothelial growth factor induction by prostaglandin E2 in human airway smooth muscle cells is mediated by E prostanoid EP2/EP4 receptors and SP-1 transcription factor binding sites -- Bradbury et al., 10.1074/jbc.M414530200 -- Journal of Biological Chemistry
細胞の種類が違うと異なるシグナルでも最後は同じ分子にたどり着くこともある。
なのでいろんな細胞で試してみたらいろんな結果が出る可能性がある。だからといって片っ端からやることもできないなー。

投稿者 hif1 : 08:36 | コメント (0) | トラックバック

2005年06月22日

プンプン

AAAS | Science's STKE | Emerling et al., Oxygen Sensing: Getting Pumped by Sterols
決まってもいない学説を勝手に書くな。

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2005年06月21日

肺胞でヘモグロビンが作られる!?

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Hemoglobin is expressed in alveolar epithelial type II cells
ヘモグロビンが肺胞のII型上皮細胞で産生されているという話。
現在のところ意義は不明です。

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2005年06月18日

なんか凄そう

1,2-Bis(methylsulfonyl)-1-(2-chloroethyl)-2-[[1-(4-nitrophenyl)ethoxy]carbonyl]hydrazine: An anticancer agent targeting hypoxic cells -- Seow et al., 10.1073/pnas.0409013102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
なんか凄そうですけど専門の方からみるとどうなんでしょうか。

投稿者 hif1 : 21:31 | コメント (0) | トラックバック

読むべし

PLoS Biology: Oxygenation Inhibits the Physiological Tissue-Protecting Mechanism and Thereby Exacerbates Acute Inflammatory Lung Injury
これはおもしろい論文だ。いままでの高酸素が活性酸素を発生させて細胞障害をもたらすとか言うバカの一つ覚えのようなストーリーと一線を画すよい視点です。
読むべし。

投稿者 hif1 : 13:16 | コメント (0) | トラックバック

こういうのは出くるな、これからも

Contrasting Properties of Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1) and HIF-2 in von Hippel-Lindau-Associated Renal Cell Carcinoma -- Raval et al. 25 (13): 5675 -- Molecular and Cellular Biology
出るべくして出た論文ですね。
HIF-1とHIF-2の役割分担、HIF-PHの役割分担。いくらでも出てくると思いますよ。もう出てるか。

投稿者 hif1 : 10:49 | コメント (0) | トラックバック

2005年06月16日

よく解らん

Stabilized HIF-1α is superior to VEGF for angiogenesis in skeletal muscle via adeno-associated virus gene transfer -- Pajusola et al., 10.1096/fj.05-3720fje -- The FASEB Journal
こんなこととっくに示されていることでないんのかな。
どこが新規の発見かよく解らん。解るまで読み込んでみてみます。

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2005年06月10日

ROSとhydroxylase

Cell Metabolism -- Kaelin, Jr.
で紹介されている3つの論文

Cell Metabolism -- Guzy et al.

Cell Metabolism -- Mansfield et al.
Cell Metabolism -- Brunelle et al.

いままでの彼らの主張にどんな新しい点が加わっているのだろう。 RNAiを使ったことか? 
また以下の様な論文もあるわけで必ずしも上記の論文と整合性がない。
大きな問題だと思う。

Inhibition of mitochondrial respiration elevates oxygen concentration, but leaves regulation of hypoxia-inducible factor (HIF) intact -- Doege et al., 10.1182/blood-2005-03-1138 -- Blood

いずれにせよミトコンドリアとHIF-a hydroxylseの関係はもっとキチンとやるべきだと思う。

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2005年06月09日

医科研から

TCR Engagement Increases Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Protein Synthesis via Rapamycin-Sensitive Pathway under Hypoxic Conditions in Human Peripheral T Cells -- Nakamura et al. 174 (12): 7592 -- The Journal of Immunology
dataがきれいだな。

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2005年06月08日

HIF-a hydroxylasesの性質

Effect of desferrioxamine and metals on the hydroxylases in the oxygen sensing pathway -- Hirsilä et al., 10.1096/fj.04-3399fje -- The FASEB Journal
結構示唆に富む論文ですよね。


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2005年06月03日

怒濤のHIF-1シリーズ@Cancer Research

怒濤のHIF-1シリーズ
Topotecan Blocks Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} and Vascular Endothelial Growth Factor Expression Induced by Insulin-Like Growth Factor-I in Neuroblastoma Cells -- Beppu et al. 65 (11): 4775 -- Cancer Research

The Proinflammatory Cytokine Interleukin 1{beta} and Hypoxia Cooperatively Induce the Expression of Adrenomedullin in Ovarian Carcinoma Cells through Hypoxia Inducible Factor 1 Activation -- Frede et al. 65 (11): 4690 -- Cancer Research

Identification of Novel Small Molecule Inhibitors of Hypoxia-Inducible Factor-1 That Differentially Block Hypoxia-Inducible Factor-1 Activity and Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Induction in Response to Hypoxic Stress and Growth Factors -- Chau et al. 65 (11): 4918 -- Cancer Research

これくらいでCancer Researchに載るならいいなー

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2005年05月30日

The Role of Hypoxia-Inducible Factor-1 in Three-dimensional Tumor Growth, Apoptosis, and Regulation by the Insulin-Signaling Pathway

The Role of Hypoxia-Inducible Factor-1 in Three-dimensional Tumor Growth, Apoptosis, and Regulation by the Insulin-Signaling Pathway -- Leek et al. 65 (10): 4147 -- Cancer Research
おもしろいよ、これは。


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2005年05月29日

FIH特異的なinhibitor

Selective Inhibition of Factor Inhibiting Hypoxia-Inducible Factor
FIH特異的なinhibitor
これはnice

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2005年05月28日

直接か間接か?

Mitochondrial Reactive Oxygen Species Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Is Required for Hypoxia Signaling -- Emerling et al. 25 (12): 4853 -- Molecular and Cellular Biology
最後のスキームはすこしoverdiscussionだと思う。
こういう細胞も有ると言うことはまだまだ奥が深いということだろうね。
酸素分圧のセンサーはあるがそれは”直接の”センサーでないかもという挑戦的な論文。
でもこれも細胞の種類によるのでは。どんなにかなり高い濃度でp38mapk inhibitorを使ってもHIF-1aの低酸素誘導性の蓄積は観察できるぞ、すくなくともぼくは。

因みにこんな論文昔かきました
Rac1 Activity Is Required for the Activation of Hypoxia-inducible Factor 1 -- Hirota and Semenza 276 (24): 21166 -- Journal of Biological Chemistry

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2005年05月19日

タイトルはとてもcatchy

Macrophages survive hyperoxia via prolonged ERK activation due to phosphatase down-regulation -- Nyunoya et al., 10.1074/jbc.M500185200 -- Journal of Biological Chemistry
タイトルはとてもcatchy.
内容もそこそこで。
追試してみようと思うような感じ。


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2005年05月17日

ING4-HIF-1

The candidate tumor suppressor ING4 represses activation of the hypoxia inducible factor (HIF) -- Ozer et al., 10.1073/pnas.0502716102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
次々でるな。

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2005年05月13日

STAT3-wound healing


Stat3 regulates genes common to both wound healing and cancer

STAT3-wound healing/cancer
HIF-1-wound healing/cancer ?

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2005年05月11日

二連発

Acute hypoxia increases intracellular [Ca2 ] in pulmonary arterial smooth muscle by enhancing capacitative Ca2 entry -- Wang et al. 288 (6): L1059 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
Chronic hypoxia inhibits Kv channel gene expression in rat distal pulmonary artery -- Wang et al. 288 (6): L1049 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
Sylvesterのlabから二連発。
肺動脈の低酸素応答を語るのに避けて通れません。

投稿者 hif1 : 22:55 | コメント (0) | トラックバック

読んでみたい

AAAS | Science's STKE | Vinson, DOI: 10.1126/stke.2842005pe23 A Small Molecule That Inhibits the HIF-1-ARNT Heterodimer from Binding to DNA in Vivo
是非とも読んでみたい
5/17には読めるようになるようです

投稿者 hif1 : 22:52 | コメント (0) | トラックバック

2005年05月06日

誰かfile送って

Developmental Changes in HIF Transcription Factor in Carotid Body: Relevance for O2 Sensing by Chemoreceptors -- ROUX et al., 10.1203/01.PDR.0000163390.78239.EA -- Pediatric Research
これはおもしろそう。
でも大学から全文を取得できない。


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少し弱いのでは?

投稿者 hif1 : 17:44 | コメント (0) | トラックバック

2005年05月01日

出たね。

Hypoxia-inducible factor-1 drives the motility of the erythroid progenitor cell line, UT-7/Epo, via autocrine motility factor. Exp Hematol. 2005 May;33(5):531-41.
出たね。
すこし状況証拠が勝った論文だと思うが、おもしろい視点だとはおもう。

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2005年04月23日

これでCancer Researchか?

A Hypoxia-Independent Hypoxia-Inducible Factor-1 Activation Pathway Induced by Phosphatidylinositol-3 Kinase/Akt in HER2 Overexpressing Cells -- Li et al. 65 (8): 3257 -- Cancer Research
この論文のどこにNeuesがあるのだろか?

投稿者 hif1 : 15:49 | コメント (0) | トラックバック

直接酸素分圧を感知するのか

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Structural requirements for O2 sensing by the human tandem-P domain channel, hTREK1
TREK1が直接感知すると主張しているのでしょうか?
そうだったら凄いけど。
[追記]
論文から推測すると多分ちがうのでは

投稿者 hif1 : 15:21 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月21日

あり得る

Brain-Specific Knock-Out of Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Reduces Rather Than Increases Hypoxic-Ischemic Damage -- Helton et al. 25 (16): 4099 -- Journal of Neuroscience
Johnson氏も一枚かんだKO miceを用いたstudy.
これは今までの研究から考えてもあり得る、とおもう。
ぼくには追試のしようがないのだが..

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2005年04月18日

低酸素感知とミトコンドリア

ScienceDirect - FEBS Letters : A targeted antioxidant reveals the importance of mitochondrial reactive oxygen species in the hypoxic signaling of HIF-1α
実験結果からタイトルの主張が本当に導けるのか少し疑問。でも重要な視点だと思います。

投稿者 hif1 : 17:42 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月17日

重力とHIF-1と心臓保護

HighWire Press -- Hypergravity induces expression of cyclooxygenase-2 in the heart vessels. M Oshima, H Oshima, and MM Taketo
Hypergravity induces expression of cyclooxygenase-2 in the heart vessels.
Biochem Biophys Res Commun, May 13, 2005; 330(3): 928-33.

これはすごい。よくこんなこと思いついたなと感心します。しかし機序はどんなものなのだろう。今家で論文の全文を読めないのでなんともいえないのだが..
武藤先生もこんなことなさっているのですね。びっくり。COX-2/HIF-1のaxisはとくに驚くことはないが重力が関与するのはすごいやね。

投稿者 hif1 : 17:47 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月14日

よくやったね

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Bacterially produced human HIF-1α is competent for heterodimerization and specific DNA-binding
これはぼくもやったことが有るが終了が少なくて止めた。
ちゃんと最後までやって努力賞。

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2005年04月13日

じっくり読んでみたい

Galpha 12/13-mediated production of reactive oxygen species is critical for angiotensin receptor-induced NFAT activation in cardiac fibroblasts -- Fujii et al., 10.1074/jbc.M409397200 -- Journal of Biological Chemistry
かなりたくさんの報告が有ると思うのだがこの話題には。細胞の種類を変えたのがいいのか。じっくり読んでみたい。

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2005年04月12日

また出たぞ

VHL protein-interacting deubiquitinating enzyme 2 deubiquitinates and stabilizes HIF-1{alpha} -- Li et al. 6 (4): 373 -- EMBO Reports
底知れなく広がっていきますね。
こうなるとHIFの活性にしても関わるすべての分子の動向を記述しないと正確に言えなくなるわけで有る薬剤がHIFを阻害するまたは活性かするとしてもすべての分子に対しての作用を調べないと正確なことは言えないことになる。しかも未知の分子が山ほど有るわけでなかなか一筋縄ではいかない。
ここまで複雑になるともう良いかと言う気にもなってくるな、実際。

投稿者 hif1 : 10:51 | コメント (0) | トラックバック

いい線行っている

Variable overoxidation of peroxiredoxins in human lung cells in severe oxidative stress -- Lehtonen et al. 288 (5): L997 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
これは興味深い
単純な手法だが良い線行っている。

投稿者 hif1 : 08:49 | コメント (0) | トラックバック

Hsp20

Novel Cardioprotective Role of a Small Heat-Shock Protein, Hsp20, Against Ischemia/Reperfusion Injury -- Fan et al. 111 (14): 1792 -- Circulation
Hsp20っていままで知りませんでした。
しかしこの分野登場人物が多すぎますね。
どれが重要なのか階層も定かでないし、例えばcardioprotectionの作用をもつ物質を同定しても作用機序を明らかにするためにはすべての分子の動きを記述しないと科学的には完全でないということになりますからしんどいです。

投稿者 hif1 : 08:44 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月08日

運動したらHIFが活性化する

Physiological activation of hypoxia inducible factor-1 in human skeletal muscle -- Ameln et al., 10.1096/fj.04-2304fje -- The FASEB Journal
これはおもしろい。
運動すると筋肉でHIFが活性化するのだが、VHLの発現が落ちていくのがその機序らしい。

投稿者 hif1 : 18:29 | コメント (0) | トラックバック

論文が通りました

ぼくらのグループの高淵先生の論文が通りました。

Opioid receptors stimulation do not affect the cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 in cultured cell lines

Satoshi Takabuchi, Kiichi Hirota, Seiko Oda, Kenichiro Nishi, Tomoyuki Oda, Koh Shingu, Takehiko Adachi, and Kazuhiko Fukuda

Journal of Anesthesia (in press)

Abstract
Maintenance of oxygen supply to meet demand is an essence for patient management in operation theaters and intensive care units. Hypoxia (reduced oxygen availability) induces a series of adaptive physiological responses including gene inductions. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a master transcription factor regulating hypoxia-induced gene expression to maintain homeostasis in living body. We previously reported the effects of the volatile anesthetic halothane, the intravenous anesthetic propofol, and the local anesthetics on the HIF-1 activation. Opioids are potent analgesic agents, which are widely used in clinical fields. Therefore, we investigated the effect of opioids on the HIF-1 activity. SH-SY5Y human neuronal cells, which express opioid receptors intrinsically, are cultured under 1% or 20% O2 conditions with or without treatment by either of DAGO, DPDPE, and U-50488, which are the selective agonists of μ-, δ-, and κ-opioid receptors, respectively. Expression of subunits of HIF-1, HIF-1α and HIF-1β, were examined by Western blot using the specific antibodies. Expression of mRNA of HIF-1 and the HIF-1-dependent gene were investigated by reporter assay. Neither of the selective agonists of opioid receptors tested affected the HIF-1 activation by hypoxia. The selective agonists of opioid receptors do not affect the HIF-1-dependent cellular hypoxia-induced gene responses.

投稿者 hif1 : 17:58 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月04日

HIF-1/HO-1/心筋保護

HIF-1 Activation Attenuates Post-Ischemic Myocardial Injury:A Role for Heme Oxygenase-1 in Modulating Microvascular Chemokine Generation -- Ockaili et al., 10.1152/ajpheart.00089.2005 -- AJP - Heart and Circulatory Physiology
HIF-1を人為的に活性化したらやはりP/I injuryが防げるか?

投稿者 hif1 : 17:51 | コメント (0) | トラックバック

2005年04月02日

SSATとhypoxia

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Induction of a SSAT isoform in response to hypoxia or iron deficiency and its protective effects on cell death

投稿者 hif1 : 10:49 | コメント (0) | トラックバック

いい話ではある

EGF and hypoxia-induced expression of CXCR4 on non-small cell lung cancer cells is regulated by the PI3-kinase/PTEN/AKT/mTOR signaling pathway and activation of HIF-1alpha -- Phillips et al., 10.1074/jbc.M500963200 -- Journal of Biological Chemistry

投稿者 hif1 : 08:13 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月23日

えっつ?

Targeted Replacement of Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} by a Hypoxia-Inducible Factor-2{alpha} Knock-in Allele Promotes Tumor Growth -- Covello et al. 65 (6): 2277 -- Cancer Research
これは笑うな。
よくやったとおもう
この実験で、彼らの結論がしょうめいされたといえるのかな? もう少し読み込まないとわからないです。

投稿者 hif1 : 08:02 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月21日

LPS-macrophage-サイトカイン反応

THE EFFECT OF CO2 ON LPS-INDUCED CYTOKINE RESPONSES IN RAT ALVEOLAR MACROPHAGES -- Lang et al., 10.1152/ajplung.00394.2004 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
今家でまだ読んでいないのですがこれはおもしろそうです。

投稿者 hif1 : 20:02 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月16日

すばらしいよこれは。

FEBS Letters Acetylcholine from vagal stimulation protects cardiomyocytes against ischemia and hypoxia involving additive non-hypoxic induction of HIF-1α
これはすばらしい論文だね。
Induction of Hypoxia-inducible Factor 1 Activity by Muscarinic Acetylcholine Receptor Signaling -- Hirota et al. 279 (40): 41521 -- Journal of Biological Chemistryの論文での現象をin vivoで再現している。いやーすばらしいよこれは。

投稿者 hif1 : 15:27 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月15日

出てます。

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Suppression of PI3K/mTOR pathway rescues LLC cells from cell death induced by hypoxia
出てますね。

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small G protein と酸素分圧

Rac and Rho play opposing roles in the regulation of hypoxia/reoxygenation-induced permeability changes in pulmonary artery endothelial cells -- Wojciak-Stothard et al. 288 (4): L749 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
PAECに特異的な話かいろんな細胞に共通した話か
いずれにせよ重要な話です。
Rac1は再潅流だけでなく低酸素でも活性化するという報告はあります(ぼくの報告ですけど)。

投稿者 hif1 : 12:45 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月09日

やっぱり?!

Analysis of ARD1 function in hypoxia response using retroviral RNA interference -- Fisher et al., 10.1074/jbc.M412055200 -- Journal of Biological Chemistry
たいへんな報告だな。
ぼくらも似た結果を持っていますが、あまり追究はしていなかったね。

投稿者 hif1 : 08:23 | コメント (0) | トラックバック

2005年03月05日

postconditioning

Brief hypoxia before normoxic reperfusion (postconditioning) protects the heart against ischemia-reperfusion injury by preventing mitochondria peroxyde production and glutathione depletion -- Serviddio et al. 19 (3): 354 -- The FASEB Journal
preじゃないよpostだよ

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2005年03月04日

論文がアクセプトされました。

福井大学医学部の腎臓病態内科学(臨床検査医学)の木村先生のグループの論文がKidney Internationalにアクセプトされました。なかなかしんどいrevisionでしたがおめでとうございます。

Synergistic effect of hypoxia and tumor necrosis factor-α on production of plasminogen activator inhibitor-1 in human proximal renal tubular cells.
Xuan Li , Hideki Kimura, Kiichi Hirota, Kenji Kasuno, Kunio Torii, Toshiharu Okada, Hisanori Kurooka, Yoshifumi Yokota, and Haruyoshi Yoshida
Kidney International (in press)

皆さんとの共同研究をこれからも推進していきたいと思います。

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2005年03月03日

今度はRB


Retinoblastoma susceptibility gene product pRB activates hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)

こんどはRB
ということで何にでもくっつくのかHIF-1aは

投稿者 hif1 : 21:56 | コメント (0) | トラックバック

”がんとハイポキシア研究会”開催迫る!!

こんなのあります。
がんとハイポキシア研究会
第一回は京都で開催しました。第二回はつくばです。

会のなまえに”がん”があるのですが麻酔科の皆さんは気にしないでください。
要するに日本で一番ためになる”低酸素”の研究会です。

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2005年02月25日

II型肺胞上皮細胞が低酸素で死ぬ機序

Role of HIF-1{alpha} in hypoxia-induced apoptosis of primary alveolar epithelial type II cells -- Krick et al., 10.1165/rcmb.2004-0314OC -- American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

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OS-9と低酸素応答

Molecular Cell -- Baek et al. OS-9 Interacts with Hypoxia-Inducible Factor 1α and Prolyl Hydroxylases to Promote Oxygen-Dependent Degradation of HIF-1α 
世に出るまで5年以上か

投稿者 hif1 : 15:17 | コメント (0) | トラックバック

細菌感染と低酸素応答

Activation of Hypoxia-Inducible Factor-1 in Bacillary Angiomatosis. Evidence for a Role of Hypoxia-Inducible Factor-1 in Bacterial Infections -- Kempf et al., 10.1161/01.CIR.0000155608.07691.B7 -- Circulation

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2005年02月16日

HIMF

Upregulation of Hypoxia-Induced Mitogenic Factor in Compensatory Lung Growth after Pneumonectomy -- Li et al. 32 (3): 185 -- American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology
またまたHIMFネタだ。Dechunも元気だね

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2005年02月12日

大腸菌の酸素分圧センサー

Role of arginine 220 in the oxygen sensor fix L from bradyrhizobium japonicum -- Balland et al., 10.1074/jbc.M413928200 -- Journal of Biological Chemistry
大腸菌の酸素分圧センサーFixLの分子生物学

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2005年02月08日

コンタクトレンズ、細菌、酸素

Bacterial swimming and oxygen transport near contact lines -- Tuval et al., 10.1073/pnas.0406724102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
家にいてまだ全部読んでいないのですがこれはおもしろそうです。

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2005年02月06日

HIF-1とインテグリン

HIF Regulates {alpha}v{beta}3 Integrin Cell Surface Expression -- Cowden Dahl et al., 10.1091/mbc.E04-12-1082 -- Molecular Biology of the Cell
出ると思った。こんなの。

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2005年02月02日

えっつ?

Oxygen sensitive d-opioid receptor-regulated survival and death signals: Novel insights into neuronal preconditioning and protection -- Ma et al., 10.1074/jbc.M408055200 -- Journal of Biological Chemistry
delta-opiod 受容体ってoxygen sensitiveなんか?

The detrimental effect of severe hypoxia (SH) on neurons can be mitigated by hypoxic preconditioning (HPC), but the molecular mechanisms involved remain unclear and an understanding of these may provide novel solutions for hypoxic/ischemic disorders (e.g., stroke). Here, we show that the delta-opioid receptor (DOR), an oxygen-sensitive membrane protein, mediates the HPC protection through specific signaling pathways. Although severe hypoxia (SH) caused a decrease in DOR expression and neuronal injury, HPC induced an increase in DOR mRNA and protein levels and reversed the reduction in levels of the endogenous DOR peptide, leucine enkephalin, normally seen during SH, thus protecting the neurons from SH insult. The HPC-induced protection could be blocked by DOR antagonists. The DOR-mediated HPC protection depended on an increase in ERK and Bcl 2 activity, which counteracted the SH-induced increase in p38 MAP kinase activities and cytochrome c release. The crosstalk between ERK and p38 MAP kinases displays a “yin-yang” antagonism under the control of the DOR-G protein-PKC pathway. Our findings demonstrate a novel mechanism of HPC neuroprotection, i.e., the intracellular upregulation of DOR-regulated survival signals.

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2005年01月26日

赤血球を分化させないエリスロポイエチン誘導体

A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury -- Fiordaliso et al., 10.1073/pnas.0409329102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
似た話をどこかで読んだ。

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2005年01月07日

いまさらながら

Science -- Abstracts: Jain 307 (5706): 58 Normalization of Tumor Vasculature: An Emerging Concept in Antiangiogenic Therapy

投稿者 hif1 : 18:56 | コメント (0) | トラックバック

2005年01月06日

TREK-1 potassium channelと低酸素

The effects of hypoxia on the modulation of human TREK-1 potassium channels -- Caley et al. 562 (1): 205 -- The Journal of Physiology Online
この論文はまだ入手できていなが読んでみようと思う。

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2004年12月21日

心臓の保護, PKCe

Cardioprotection by {epsilon}-Protein Kinase C Activation From Ischemia. Continuous Delivery and Antiarrhythmic Effect of an {epsilon}-Protein Kinase C-Activating Peptide -- Inagaki et al., 10.1161/01.CIR.0000151614.22282.F1 -- Circulation
ここまでくるとなかなか説得力があるな。

投稿者 hif1 : 14:46 | コメント (0) | トラックバック

2004年12月18日

Namurってどこですか

Hypoxia-inducible factor-1-dependent overexpression of Mcl-1 protects hypoxic cells against ter-butyl hydroperoxide-induced apoptosis -- Piret et al., 10.1074/jbc.M411858200 -- Journal of Biological Chemistry
どうでもいいけどNamurってどこの国ですか?

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2004年12月17日

鉄キレート剤でもpreconditioning

ScienceDirect - Free Radical Biology and Medicine : Deferoxamine induces prolonged cardiac preconditioning via accumulation of oxygen radicals
コバルトによるものに続き鉄キレート剤でも証明されたことになります

投稿者 hif1 : 14:48 | コメント (0) | トラックバック

何でもあり


Rac1b, a tumor associated, constitutively active Rac1 splice variant, promotes cellular transformation

いやー。何でもありだね。

A novel splice variant of Rac1, designated Rac1b, is expressed in human breast and colon carcinoma cells. Rac1b contains an additional 19 amino-acid insert immediately behind the switch II domain, a region important for Rac1 interaction with regulators and effectors. Recent studies showed that Rac1b exhibited the biochemical properties of a constitutively activated GTPase, yet it showed impaired interaction with downstream effectors, suggesting that Rac1b may be defective in biological activity. Whether Rac1b is a biologically active protein was not addressed. Therefore, we evaluated the biochemical, signaling and growth-promoting properties of authentic Rac1b. Similar to previous observations, we found that Rac1b showed enhanced intrinsic guanine nucleotide exchange activity, impaired intrinsic GTPase activity, and failed to interact with RhoGDI. Surprisingly, we found that Rac1b, like the constitutively-activated and transforming Rac1(Q61L) mutant, promoted growth transformation of NIH3T3 cells. Rac1b-expressing cells also showed a loss of density-dependent and anchorage-dependent growth. Surprisingly, unlike activated Rac1(61L), Rac1b did not show enhanced activation of the nuclear factor B (NF-B) transcription factor or stimulate cyclin D1 expression, the signaling activities that best correlate with Rac1 transforming activity. However, Rac1b did promote activation of the AKT serine/threonine kinase. Therefore, we suggest that Rac1b selectively activates a subset of Rac1 downstream signaling pathways to facilitate cellular transformation.

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出てます。

Science -- Hoshi and Lahiri 306 (5704): 2050 Oxygen Sensing: It's a Gas!

Science -- Abstracts: Williams et al. 306 (5704): 2093 Hemoxygenase-2 Is an Oxygen Sensor for a Calcium-Sensitive Potassium Channel
以前紹介したHemeoxygenaseを介した酸素分圧感知機構の論文ですが正式にScienceで出てます。
星さんとLahiri氏の解説も付いています。
初学者にはきわめて適切な解説です。
いつも議論になるのがこういったprincipleがuniverrsalなものなのかたまたまBK channelの開閉にだけ使われているものなのかということです。少なくともuniveralではないことはわかっています。
麻酔薬は多分、BK channelには影響を与えないと思うのですがそうすると低酸素誘導性の肺血管の収縮に及ぼす麻酔薬の作用点は別に求める必要があるということになるのかな。

投稿者 hif1 : 08:15 | コメント (0) | トラックバック

鉄と酸素

Science -- Beutler 306 (5704): 2051 "Pumping" Iron: The Proteins
Science -- Abstracts: Meyron-Holtz et al. 306 (5704): 2087

The iron-regulatory proteins (IRPs) posttranscriptionally regulate expression of transferrin receptor, ferritin, and other iron metabolism proteins. Although both IRPs can regulate expression of the same target genes, IRP2–/– mice significantly misregulate iron metabolism and develop neurodegeneration, whereas IRP1–/– mice are spared. We found that IRP2–/– cells misregulated iron metabolism when cultured in 3 to 6% oxygen, which is comparable to physiological tissue concentrations, but not in 21% oxygen, a concentration that activated IRP1 and allowed it to substitute for IRP2. Thus, IRP2 dominates regulation of mammalian iron homeostasis because it alone registers iron concentrations and modulates its RNA-binding activity at physiological oxygen tensions.

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2004年12月15日

Caspases and nitric oxide broadly regulate dendritic cell maturation and surface expression of class II MHC proteins

Caspases and nitric oxide broadly regulate dendritic cell maturation and surface expression of class II MHC proteins -- Wong et al., 10.1073/pnas.0408229102 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
題名からするとかなりおもしろそう。

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2004年12月11日

肺動脈低酸素誘導性収縮とイオンチャネル

Hypoxic pulmonary vasoconstriction: role of ion channels -- Mauban et al. 98 (1): 415 -- Journal of Applied Physiology

投稿者 hif1 : 22:45 | コメント (0) | トラックバック

肺動脈の酸素分圧感知

Hypoxic pulmonary vasoconstriction: redox events in oxygen sensing -- Waypa and Schumacker 98 (1): 404 -- Journal of Applied Physiology

投稿者 hif1 : 22:43 | コメント (0) | トラックバック

Siahと2-Oxoglutarate Dehydrogenase

Regulation of 2-Oxoglutarate ({alpha}-Ketoglutarate) Dehydrogenase Stability by the RING Finger Ubiquitin Ligase Siah -- Habelhah et al. 279 (51): 53782 -- Journal of Biological Chemistry
Siahが2-Oxoglutarate Dehydrogenaseのstabilityを調節している。

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2004年12月06日

NO-induced intracellular signaling

AAAS | Science's STKE | Nathan, The Moving Frontier in Nitric Oxide–Dependent Signaling

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2004年12月05日

低酸素下で増えるアデノシンの役割

Endogenous adenosine produced during hypoxia attenuates neutrophil accumulation: coordination by extracellular nucleotide metabolism -- Eltzschig et al. 104 (13): 3986 -- Blood

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2004年12月02日

Seladin-1と酸化ストレス

Regulation of cellular response to oncogenic and oxidative stress by Seladin-1
これはおもしろい

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解糖系酵素異常

NEJM -- Why "Why" Matters
解糖系酵素の先天異常

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2004年12月01日

Candidate metabolic network states in human mitochondria: Impact of diabetes, ischemia, and diet

Candidate metabolic network states in human mitochondria: Impact of diabetes, ischemia, and diet -- Thiele et al., 10.1074/jbc.M409072200 -- Journal of Biological Chemistry

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2004年11月30日

カルシウムと低酸素

Ca2 / calmodulin kinase-dependent activation of hypoxia-inducible factor 1 transcriptional activity in cells subjected to intermittent hypoxia -- Yuan et al., 10.1074/jbc.M407706200 -- Journal of Biological Chemistry
カルシウムの低酸素誘導性シグナルに与える影響はいろんな研究が出ていて一見矛盾するような場合もある。もっともっと研究が出そろった段階でコンセンサスが出来ていくのだと思う

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2004年11月28日

いい視点

Pro-survival and pro-death effects of HIF-1 alpha stabilization in a murine hippocampal cell line -- Aminova et al., 10.1074/jbc.M409223200 -- Journal of Biological Chemistry
生理的な条件とは言い難いがこういった結果の方が本当なのだと思う。いい視点の論文だ。

投稿者 hif1 : 21:24 | コメント (0) | トラックバック

心臓保護因子

Small proline-rich protein 1A is a gp130 pathway- and stress-inducible cardioprotective protein -- Pradervand et al. 23 (22): 4517 -- The EMBO Journal
新規の心臓保護因子

投稿者 hif1 : 21:20 | コメント (0) | トラックバック

Ca2+の関係のない血管弛緩

Ca2 INDEPENDENT HYPOXIC VASORELAXATION IN PORCINE CORONARY ARTERY -- gu et al., 10.1113/jphysiol.2004.073692 -- The Journal of Physiology Online
これはしっかりと読む必要がある。

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2004年11月27日

きちんとすることはいいことですね

Biochem J (2004) Immediate Publication - E. Metzen et al. Regulation of the prolyl hydroxylase domain protein 2 (phd2/egln-1) gene: Identification of a functional hypoxia-responsive element

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NO (nitric oxide) sensor

Science -- Abstracts: Nioche et al. 306 (5701): 1550
ボツリヌス菌から

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2004年11月25日

NOによるカルシウム濃度制御

S-Glutathiolation by peroxynitrite activates SERCA during arterial relaxation by nitric oxide - Nature Medicine
これはすごいね。
要するにNOの血管弛緩作用はcGMPとかを考えなくともいいと言うことを言っているのではないだろうか。
また亜硝酸製剤による血管の弛緩もNOがそのものとして関与している必要は無いということになる。

Nitric oxide (NO) physiologically stimulates the sarco/endoplasmic reticulum calcium (Ca2+) ATPase (SERCA) to decrease intracellular Ca2+ concentration and relax cardiac, skeletal and vascular smooth muscle. Here, we show that NO-derived peroxynitrite (ONOO-) directly increases SERCA activity by S-glutathiolation and that this modification of SERCA is blocked by irreversible oxidation of the relevant cysteine thiols during atherosclerosis. Purified SERCA was S-glutathiolated by ONOO- and the increase in Ca2+-uptake activity of SERCA reconstituted in phospholipid vesicles required the presence of glutathione. Mutation of the SERCA-reactive Cys674 to serine abolished these effects. Because superoxide scavengers decreased S-glutathiolation of SERCA and arterial relaxation by NO, ONOO- is implicated as the intracellular mediator. NO-dependent relaxation as well as S-glutathiolation and activation of SERCA were decreased by atherosclerosis and Cys674 was found to be oxidized to sulfonic acid. Thus, irreversible oxidation of key thiol(s) in disease impairs NO-induced relaxation by preventing reversible S-glutathiolation and activation of SERCA by NO/ONOO-.

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正式に出ました

FEBS Letters The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner
In pressだった高淵先生の論文が正式に出ました。

Abstract
Hypoxia elicits a wide range of responses that occur at different organizational levels in the body. Hypoxia is not only a signal for energy conservation and metabolic change, but triggers expression of a select set of genes. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is now appreciated to be a master factor of the gene induction. Although knowledge on molecular mechanisms of HIF-1 activation in response to hypoxia is accumulating, the molecular mechanism of maintenance of HIF-1 activity under normoxic conditions remains to be elucidated. We demonstrate that the intravenous anesthetic propofol reversibly inhibits HIF-1 activity and the gene expression mediated by HIF-1 by blocking the synthesis of the HIF-1α subunit under 20% or 5% O2 conditions, but not under 1% O2 conditions.

Keywords: Propofol, Hypoxia, Hypoxia-inducible factor 1, Prolyl hydroxylase, Von Hippel–Lindau

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2004年11月20日

やったらできたということ

Inhibition of vascular endothelial growth factor with a sequence-specific hypoxia response element antagonist -- Olenyuk et al., 10.1073/pnas.0407617101 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
はなしとしてはおもしろいが、そんなにすごいことか?
といってもこういうこともバカにできない。
すでに現在の”バイオ”は原理を追究するだけでなく”特許”を独占し”金儲け”をすることが強調されているのでどんなささいな方法も”効率”よく目的を達成できたらそれが生き残っていく。

投稿者 hif1 : 09:23 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月19日

やっぱりでたね

Enhancement of Hypoxia-Induced Tumor Cell Death In vitro and Radiation Therapy In vivo by Use of Small Interfering RNA Targeted to Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} -- Zhang et al. 64 (22): 8139 -- Cancer Research
こんなのやっぱりでたか

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2004年11月18日

コバルトによる心臓のpreconditioning

Cobalt chloride induces delayed cardiac preconditioning in mice through selective activation of HIF-1{alpha} and AP-1 and iNOS signaling -- Xi et al. 287 (6): H2369 -- AJP - Heart and Circulatory Physiology
まだ全文を検討していないがこれはかなり複雑。

Acute systemic hypoxia induces delayed cardioprotection against ischemia (I)-reperfusion (R) injury via inducible nitric oxide synthase (iNOS)-dependent mechanism. Because CoCl2 is known to elicit hypoxia-like responses, we hypothesized that this chemical would mimic the delayed preconditioning effect in the heart. Adult male mice were pretreated with CoCl2 or saline. The hearts were isolated 24 h later and subjected to 20 min of global I and 30 min of R in Langendorff mode. Myocardial infarct size (% of risk area; mean ± SE, n = 6–8/group) was reduced in mice pretreated with 30 mg/kg CoCl2 (16.1 ± 3.1% vs. 27.6 ± 3.3% with saline control; P < 0.05) without compromising postischemic cardiac function. Higher doses of CoCl2 failed to induce similar protection. Electrophoretic mobility gel shift assay demonstrated significant enhancement in DNA binding activity of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and activator protein 1 (AP-1) in nuclear extracts from CoCl2-treated hearts. Activation of HIF-1 and AP-1 was evident at 30 min and sustained for the next 4 h after CoCl2 injection. In contrast, CoCl2-induced protection was independent of NF-B activation because no DNA binding or p65 translocation was observed in nuclear extracts. Also, CoCl2-induced cardioprotection was preserved in p50 subunit NF-B-knockout (KO) mice (11.1 ± 3.0% vs. 25.1 ± 5.0% in saline-treated p50-KO mice; P < 0.05). The infarct-limiting effect of CoCl2 was absent in iNOS-KO mice (20.9 ± 3.0%). We conclude that in vivo administration of CoCl2 preconditions the heart against I/R injury. The delayed protective effect of CoCl2 is achieved through a distinctive signaling mechanism involving HIF-1, AP-1, and iNOS but independent of NF-B activation.
ischemia-reperfusion injury; myocardial infarction; hypoxia; nitric oxide synthase; transcription factors

投稿者 hif1 : 21:00 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月14日

コレ重要

Hyperoxia alters the expression and phosphorylation of multiple factors regulating translation initiation -- Shenberger et al., 10.1152/ajplung.00127.2004 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
これは重要

投稿者 hif1 : 17:54 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月09日

素直じゃない

Adeno-associated viral vector delivers cardiac-specific and hypoxia-inducible VEGF expression in ischemic mouse hearts -- Su et al., 10.1073/pnas.0407449101 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
なんで素直にHIF-1a活性型を入れないのか?

投稿者 hif1 : 10:16 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月08日

一読してもよく理解できない

Blockade of Electron Transport during Ischemia Protects Cardiac Mitochondria -- Lesnefsky et al. 279 (46): 47961 -- Journal of Biological Chemistry
読んでも理解できない。虚血中だけミトコンドリアでElectron Transportをblockすればいいと言っているのか、ここからできる活性酸素が重要だということが言いたいのかどっちですか。後者ならなんで今更..

投稿者 hif1 : 19:07 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月06日

Diphenyleneiodonium Inhibits the Cell Redox Metabolism and Induces Oxidative Stress

Diphenyleneiodonium Inhibits the Cell Redox Metabolism and Induces Oxidative Stress -- Riganti et al. 279 (46): 47726 -- Journal of Biological Chemistry

投稿者 hif1 : 22:06 | コメント (0) | トラックバック

Structural Basis of Cellular Redox Regulation by Human TRP14

Structural Basis of Cellular Redox Regulation by Human TRP14 -- Woo et al. 279 (46): 48120 -- Journal of Biological Chemistry
いままで見逃していたがほんとだろうか。
そうならなかなかよい論文だと思う。

投稿者 hif1 : 22:03 | コメント (0) | トラックバック

2004年11月05日

ついに!!

Williams et al., 10.1126/science.1105010Hemoxygenase-2 is an Oxygen Sensor for a Calcium-Sensitive Potassium Channel
これはepock makingな論文です。自分で再現したわけではないですが論文を読む限りかなり信憑性は高いと思います。
例えば揮発性吸入麻酔薬や局所麻酔薬がこの酵素の活性をどう修飾するが直接assayすればいろんなことがわかると思います。
すごい論文です。
一応、abstractを追記に入れておきます。
ScienceのExpress電子版ですので図書館の購読契約では現時点では読むことが出来ないと思います。
ぼくは自分でScienceを取っているのでその購読権で読むことが出来ました。

Modulation of calcium-sensitive potassium (BK) channels by oxygen is important in several mammalian tissues, and in the carotid body is crucial to respiratory control. However, the identity of the oxygen sensor has not been known. We demonstrate that hemeoxygenase-2 (HO-2) is part of the BK channel complex and enhances channel activity in normoxia. Knock-down of HO-2 expression reduced channel activity, and carbon monoxide, a product of HO-2 activity, rescued this loss-of-function. Inhibition of BK channels by hypoxia was dependent on HO-2 expression and was augmented by HO-2 stimulation. Furthermore, carotid body cells demonstrated HO-2-dependent hypoxic BK channel inhibition indicating that HO-2 is an oxygen sensor that controls channel activity during oxygen deprivation.

投稿者 hif1 : 16:53 | コメント (2) | トラックバック

んー、出るべくして

PLoS Biology: BMAL1 and CLOCK, Two Essential Components of the Circadian Clock, Are Involved in Glucose Homeostasis
こんなの絶対でると思った。
おもしろいよね。

投稿者 hif1 : 14:05 | コメント (0) | トラックバック

意外な展開

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Sumoylation increases HIF-1α stability and its transcriptional activity
意外な展開。
これは追究する価値があるかも。というより過去に追究されていたはずなのになして今頃。

投稿者 hif1 : 13:17 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月31日

Hypoxia Modulates Adenosine Receptors in Human Endothelial and Smooth Muscle Cells Toward an A2B Angiogenic Phenotype

Hypoxia Modulates Adenosine Receptors in Human Endothelial and Smooth Muscle Cells Toward an A2B Angiogenic Phenotype -- Feoktistov et al. 44 (5): 649 -- Hypertension
低酸素環境下でadenosine 受容体がupmodulationされるという話。
preconditioningと関係あるのかないのか。
この論文では細胞は内皮と平滑筋ですけど..

投稿者 hif1 : 11:04 | コメント (0) | トラックバック

バイアグラと低酸素血症

Sildenafil Inhibits the Altitude-induced Hypoxemia and Pulmonary Hypertension -- Richalet et al., 10.1164/rccm.200406-804OC -- American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
低酸素血症の予防にバイアグラが有効?
最近バイアグラが様々な疾患の予防・治療に有効だという論文がでてきてますがこれもその一つです。

投稿者 hif1 : 10:59 | コメント (0) | トラックバック

Oxygen Tolerance and Coupling of Mitochondrial Electron Transport

Oxygen Tolerance and Coupling of Mitochondrial Electron Transport -- Campian et al. 279 (45): 46580 -- Journal of Biological Chemistry
高酸素分圧下でも増殖できるHeLa cellを使った解析

投稿者 hif1 : 10:57 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月30日

高淵先生の論文が読めるようになっています

FEBS Letters he intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner
高淵先生の論文がFEBS Lettersで読めるようになっています。
といってもElsevierと契約が必要です。ぼくらの病院からは読むことが出来ません。
現在はUncorrected Proofが読めますが、出版される形とは少し違います。何故なら少し訂正したから。

投稿者 hif1 : 02:18 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月26日

限りなく怪しい

Cobalt Induces Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha} Expression in Airway Smooth Muscle Cells by a Reactive Oxygen Species- and PI3K-Dependent Mechanism -- Chachami et al. 31 (5): 544 -- American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

この論文限りなく怪しい。
この細胞に特有な現象だとしてもhydroxylaseを介した経路について実験的な検討がない。使っているPI3K inhibitorもdoseが大きすぎる。またNACを使った実験だけをもってROSが関与していると主張するのは無理がある。少なくとも CoCl2でROSが発生するということを示す必要があると思う。

投稿者 hif1 : 19:33 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月23日

テクノロジーの問題

Expression of Constitutively Stable Hybrid Hypoxic Inducible Factor 1{alpha} Protects Cultured Rat Cardiomyocytes Against Simulated Ischemia/Reperfusion Injury -- Date et al., 10.1152/ajpcell.00374.2004 -- AJP - Cell Physiology
テクノロジーの問題ですね。こうなると。
どのタイプがもっとも特異性が高くかつ活性が強いかですね。

投稿者 hif1 : 18:25 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月20日

NOが血管内皮で不活性化される

FEBS Letters Consumption of nitric oxide by endothelial cells: Evidence for the involvement of a NAD(P)H-, flavin- and heme-dependent dioxygenase reaction
ホントかい。
おもしろそうだけど。

投稿者 hif1 : 12:29 | コメント (0) | トラックバック

結局、ぼくらの研究とは関係なかった

Non-hypoxic transcriptional activation of the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator in concert with a novel hypoxia-inducible factor-1alpha isoform -- Lee et al. 32 (18): 5499 -- Nucleic Acids Research

結局、ぼくらの研究とは関係なかった

投稿者 hif1 : 08:13 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月19日

いやになっちゃいます。

Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis -- Karhausen et al. 114 (8): 1098 -- Journal of Clinical Investigation
これはすこしくやしいね。
ぼくらも同じような路線で結果を出しているが、ネズミをつかったこのような”エレガント”な論文は出せないぜ。お金ないし。

投稿者 hif1 : 16:40 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月17日

Recruitment of thyroid hormone receptor/retinoblastoma interacting protein 230 (TRIP230) by the Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) is essential for the transcriptional response to both dioxin and hypoxia

Recruitment of thyroid hormone receptor/retinoblastoma interacting protein 230 (TRIP230) by the Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) is essential for the transcriptional response to both dioxin and hypoxia -- Beischlag et al., 10.1074/jbc.M410456200 -- Journal of Biological Chemistry
内容はまだしっかりと検討していないけど..

投稿者 hif1 : 18:26 | コメント (0) | トラックバック

jumonji mutant mice

ScienceDirect - Biochemical and Biophysical Research Communications : Cardiac abnormalities cause early lethality of jumonji mutant mice
これはなかなか渋い論文ですよ

投稿者 hif1 : 15:37 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月15日

Regulation of Gene Expression by a Metabolic Enzyme

Regulation of Gene Expression by a Metabolic Enzyme -- Hall et al. 306 (5695): 482 -- Science
 まだ全部読んでいませんが、とにかく題名がcatchyだな。

投稿者 hif1 : 08:33 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月14日

酸素センサー

Atypical soluble guanylyl cyclases in Drosophila can function as molecular oxygen sensors -- Morton, 10.1074/jbc.C400461200 -- Journal of Biological Chemistry
C. elegansに続いてDrosophilaでも

投稿者 hif1 : 18:25 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月12日

Determination and comparison of specific activity of the HIF-prolyl hydroxylases

FEBS Letters-Determination and comparison of specific activity of the HIF-prolyl hydroxylases

投稿者 hif1 : 16:40 | コメント (0) | トラックバック

2004年10月09日

バクテリアでガンを叩く

Bacteriolytic therapy can generate a potent immune response against experimental tumors -- Agrawal et al., 10.1073/pnas.0406242101 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
固形癌の特徴の一つに豊富な血管と裏腹に腫瘍の中心が低酸素に陥っていると言うことがあります。ここで紹介されている療法はその特徴をうまく利用した方法です。嫌気性菌を全身に投与するとなぜかうまい具合に腫瘍の低酸素部位に取り込まれ増殖し細胞を融解し結果として菌は拡散するのですが拡散した場所では酸素が豊富に存在するため菌自体はそれ以上の病原性を持たないと言うことになります。このグループはかなり前からこの両方の研究を進めています。完成したら安上がりの癌治療となります。日本にもすこし違う系で癌治療に取り組んでいる人たちがいます。

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空気を使え !?

Resuscitation of newborn infants with 100% oxygen or air: a systematic review and meta-analysis
新生児の蘇生は空気でやったほうが100%酸素よりいいと主張しているわけですが真っ黒な子供を前に空気というのは勇気が要るな。

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2004年10月07日

高淵先生の論文が正式に出ました

高淵先生のBBRCの論文が正式にpublishされました。
The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide-soluble guanylyl cyclase pathway.

この論文は臨床で使われている亜硝酸製剤、ニトロプルシッド、イソニアジッド、ニトログリセリンの中でニトロプルシッドだけがHIF-1の活性化を指標にした細胞の低酸素応答を阻害するということまたその阻害にはnitric oxideは関係ないしグアレートシクラーゼの活性も何らの関係もないことを示したものです。

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2004年10月05日

論文が出ます

ぼくたちのグループの高淵先生の論文がIn pressになりました

The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner

Satoshi Takabuchi, Kiichi Hirota, Kenichiro Nishi, Seiko Oda, Tomoyuki Oda, Koh Shingu, Arimichi Takabayashi, Takehiko Adachi, Gregg L. Semenza, and Kazuhiko Fukuda

FEBS Lettes, In press

Abstract

Hypoxia elicits a wide range of responses that occur at different organizational levels in the body. Hypoxia is not only a signal for energy conservation and metabolic change, but triggers expression of a select set of genes. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is now appreciated to be a master factor of the gene induction. Although knowledge on molecular mechanisms of HIF-1 activation in response to hypoxia is accumulating, the molecular mechanism of maintenance of HIF-1 activity under normoxic conditions remains to be elucidated. We demonstrate that the intravenous anesthetic propofol reversibly inhibits HIF-1 activity and the gene expression mediated by HIF-1 by blocking the synthesis of the HIF-1α subunit under 20% or 5% O2 conditions, but not under 1% O2 conditions.

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2004年10月04日

論文よめるようになりました

以前in pressになったと報告した論文です(このエントリを参照してください hypoxia research::blog: 論文が出ます)

がwebで読めるようになったようです。といってもぼくの病院はアクセス権が無いので読めません。大学とかからならOKと思います。
urlは
http://authors.elsevier.com/sd/article/S0006291X0402100X

論文は
The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide- soluble guanylyl cyclase pathway

Satoshi Takabuchi, Kiichi Hirota, Kenichiro Nishi a, Seiko Oda, Tomoyuki Oda, Koh Shingu, Arimichi Takabayashi, Takehiko Adachi, Gregg L. Semenza and Kazuhiko Fukuda

Biochemical and Biophysical Research Communications, In press

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2004年10月03日

Higher offspring survival among Tibetan women with high oxygen saturation genotypes residing at 4,000 m

From the Cover: Higher offspring survival among Tibetan women with high oxygen saturation genotypes residing at 4,000 m -- Beall et al. 101 (39): 14300 -- Proceedings of the National Academy of Sciences

この論文は重要だ。
しっかり読んでまとめてみようと思います。
こんな検査が麻酔前診断に導入されるのかどうか

投稿者 hif1 : 16:58 | コメント (0) | トラックバック

Patterns of Gene Expression Reveal a Temporally Orchestrated Wound Healing Response in the Injured Spinal Cord

Patterns of Gene Expression Reveal a Temporally Orchestrated Wound Healing Response in the Injured Spinal Cord -- Velardo et al. 24 (39): 8562 -- Journal of Neuroscience
まだしっかりと読んでいませんが、おもしろそう

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2004年10月01日

Co(II)やNi(II)が”低酸素応答”を起こすわけ

Depletion of Intracellular Ascorbate by the Carcinogenic Metals Nickel and Cobalt Results in the Induction of Hypoxic Stress -- Salnikow et al. 279 (39): 40337 -- Journal of Biological Chemistry

慎重に検討する必要はあるがとてもおもしろい視点。
この視点は思いつかなかった。少し悔しい気がするくらいです。

これはJBCの論文にはもったいないほどの論文だ。

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2004年09月26日

低酸素下での倍養細胞による ATP依存性

Hypoxia decreases cellular ATP-demand and inhibits mitochondrial respiration of A549 cells -- Heerlein et al., 10.1165/rcmb.2004-0202OC -- American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology
これは参考になりそうです。まだ読んでないけど。

投稿者 hif1 : 22:04 | コメント (0) | トラックバック

出てました。

Induction of Hypoxia-inducible Factor 1 Activity by Muscarinic Acetylcholine Receptor Signaling -- Hirota et al. 279 (40): 41521 -- Journal of Biological Chemistry

In pressだった論文出ました。
JBCもどんどんprocessが速くなっているな。だから大好きです。

投稿者 hif1 : 21:44 | コメント (0) | トラックバック

hif-1は気管のepithelial branchingに関連する。

Role of oxygen and vascular development in epithelial branching morphogenesis of the developing mouse lung -- Tuyl et al., 10.1152/ajplung.00185.2004 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology
もっと上の雑誌でもいいのではと言うくらいのでき。

投稿者 hif1 : 21:41 | コメント (0) | トラックバック

低酸素のmodeと血圧など

Arterial pressure and muscle sympathetic nerve activity are increased after two hours sustained but not cyclic hypoxia in healthy humans -- Tamisier et al., 10.1152/japplphysiol.00495.2004 -- Journal of Applied Physiology
座布団一枚あげてください。

投稿者 hif1 : 21:37 | コメント (0) | トラックバック

2004年09月19日

レンズの酸素分圧

Regulation of tissue oxygen levels in the mammalian lens -- McNulty et al. 559 (3): 883 -- The Journal of Physiology Online
眼のレンズはいかにして低酸素に保たれるか

投稿者 hif1 : 22:55 | コメント (0) | トラックバック

2004年09月18日

Domの論文

Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1 -- Manalo et al., 10.1182/blood-2004-07-2958 -- Blood
この研究で使っているウイルスはぼくが作りました。

投稿者 hif1 : 20:41 | コメント (0) | トラックバック

HIF-2の活性化で脂肪への分化が進むらしい

EPAS1 Promotes Adipose Differentiation in 3T3-L1 Cells -- Shimba et al. 279 (39): 40946 -- Journal of Biological Chemistry
EPAS1とはHIF-2の別名です。この活性化で脂肪への分化が進んでいくそうです。

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2004年09月15日

狭心痛の生じる機序

Sensing Tissue Ischemia. Another New Function for Capsaicin Receptors? -- Pan and Chen, 10.1161/01.CIR.0000142618.20278.7A -- Circulation
狭心症はその名の通り”胸が痛いと”患者さんが感じることが古典的な症状です。心臓の絶対的または相対的の酸素不足で生じるわけですがなぜ”痛いのか”については諸説あり一定の見解がありません。
紹介する論文はフェレットを用いて Capsaicin Receptorつまりvanilloid receptor(温覚の受容体です)を通じて狭心痛がおこるのだということを示したと主張しています。
なかなかおもしろいです。人間でもそうかどうかはわからないですけど。

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2004年09月14日

HIF-1とCa2+

Induction of plasminogen activator inhibitor I gene expression by intracellular calcium via hypoxia-inducible factor-1 -- Liu et al., 10.1182/blood-2004-03-1017 -- Blood

最近このネタ多いな。

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HIF-1の結合部位のメチル化

Entrez PubMed

Hypoxia-induced erythropoietin expression in human neuroblastoma requires a methylation free HIF-1 binding site.

Fandreyのlabはいつもセンスがいいな。
脱帽です。

投稿者 hif1 : 21:07 | コメント (0) | トラックバック

HIF-1aの多型とガンの表現形

Polymorphisms in the hypoxia inducible factor-1alpha gene (HIF1A) are associated with the renal cell carcinoma phenotype
出るべくして出た論文。
こういうのもありだわね。当然。

投稿者 hif1 : 21:05 | コメント (0) | トラックバック

セルロプラスミンの遺伝子破壊

Disruption of ceruloplasmin and hephaestin in mice causes retinal iron overload and retinal degeneration with features of age-related macular degeneration -- Hahn et al., 10.1073/pnas.0405146101 -- Proceedings of the National Academy of Sciences
言っていることは至極当然です。これでPNASならおいしいな。

投稿者 hif1 : 20:52 | コメント (0) | トラックバック

ほんとか?

Tumor-dependent Kinetics of Partial Pressure of Oxygen Fluctuations during Air and Oxygen Breathing -- Ca´rdenas-Navia et al. 64 (17): 6010 -- Cancer Research
ラットの生体内の腫瘍の中の酸素分圧の変動をつかまえたという論文。おもしろいし重要な報告だがこんなにうまくいくのだろうか。そこが疑問です。

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2004年09月13日

まさにcutting edge

Cutting Edge: Direct Interaction of TLR4 with NAD(P)H Oxidase 4 Isozyme Is Essential for Lipopolysaccharide-Induced Production of Reactive Oxygen Species and Activation of NF-{kappa}B -- Park et al. 173 (6): 3589 -- The Journal of Immunology
ほんとならすごい発見だ。
このpathwayをだれか発見するのをぼくは待っていました。
それ故にわかには信じられないという側面もあります。びっくりしたなー。

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2004年09月11日

論文が出ます

ぼくたちのグループの高淵先生の論文がIn pressになりました

The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide- soluble guanylyl cyclase pathway

Satoshi Takabuchi, Kiichi Hirota, Kenichiro Nishi a, Seiko Oda, Tomoyuki Oda, Koh Shingu, Arimichi Takabayashi, Takehiko Adachi, Gregg L. Semenza and Kazuhiko Fukuda

Biochemical and Biophysical Research Communications, In press

Abstractは以下の通りです

Abstract
Adaptation to hypoxia and maintenance of O2 homeostasis involve a wide range of responses that occur at different organizational levels in the body. One of the most important transcription factors that activates the expression of O2-regulated genes is hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Nitric oxide (NO) mediates a variety of biological effects including relaxation of blood vessels and cytotoxicity of activated macrophages. We investigated the effect of the clinically used nitrates nitroglycerin (NTG), isosorbide dinitrate (ISDN), and sodium nitroprusside (SNP), on HIF-1-mediated transcriptional responses to hypoxia. We demonstrate that among the three nitrates, only SNP inhibits HIF-1 activation in response to hypoxia. In contrast, NTG or ISDN does not affect HIF-1 activity. SNP inhibits the accumulation of HIF-1α, the regulatory subunit of HIF-1, and the transcriptional activation of HIF-1α via a mechanism that is not dependent on either NO or soluble guanylate cyclase.


Key Words: nitroglycerin, isosorbide dinitrate, sodium nitroprusside, nitric oxide, hypoxia, hypoxia-inducible factor 1, hydroxylase, von Hippel-Lindau

投稿者 hif1 : 12:46 | コメント (0) | トラックバック

2004年09月09日

よくわからんな

Greater vascularity, lowered HIF-1/DNA binding, and elevated GSH as markers of adaptation to in vivo chronic hypoxia -- Tissot van Patot et al. 287 (3): L525 -- AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology

よくわからんな。
論文を全部読んでいないし

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2004年08月24日

Biology: Loss of Skeletal Muscle HIF-1α Results in Altered Exercise Endurance

PLoS Biology: Loss of Skeletal Muscle HIF-1α Results in Altered Exercise Endurance

これはおもしろいね。
targetted KOは
脳、骨髄球、心臓などでも出来てます。

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2004年08月21日

Chelation of cellular calcium modulates hypoxia-inducible gene expression through activation of hypoxia-inducible factor-1a

Chelation of cellular calcium modulates hypoxia-inducible gene expression through activation of hypoxia-inducible factor-1alpha -- Berchner-Pfannschmidt et al., 10.1074/jbc.M313995200 -- Journal of Biological Chemistry

Fandreyのlabからの報告
BAPTAを使っていることがおもしろい。
thapsigarginを使っているところも数年前に考えていたこと。
dataはきれいだし、一回は追試する必要はあり。

投稿者 hif1 : 23:02 | コメント (0) | トラックバック

2004年08月10日

Genetic analysis of the role of the asparaginyl hydroxylase FIH in regulating HIF transcriptional target genes

Genetic analysis of the role of the asparaginyl hydroxylase FIH in regulating HIF transcriptional target genes

ちからわざだな。

投稿者 hif1 : 15:34 | コメント (0) | トラックバック

2004年08月07日

Cellular oxygen sensing need in CNS function

JEB -- Summaries: Acker and Acker 207 (18): 3171 Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications

羊頭狗肉のきらいあり。

Abstractの一部
当たり前のreviewです。

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These various responses might be based on a range of oxygen-sensing signal cascades, including an isoform of the neutrophil NADPH oxidase, different electron carrier units of the mitochondrial chain such as a specialized mitochondrial, low PO2 affinity cytochrome c oxidase (aa3) and a subfamily of 2-oxoglutarate dependent dioxygenases termed HIF prolyl-hydroxylase (PHD) and HIF asparaginyl hydroxylase, known as factor-inhibiting HIF (FIH-1). Thus specific oxygen-sensing cascades, by means of their different oxygen sensitivities, cell-specific and subcellular localization, may help to tailor various adaptive responses according to differences in tissue oxygen availability.
--

投稿者 hif1 : 16:43 | コメント (0) | トラックバック

Oxygen sensation and social feeding mediated by a C. elegans guanylate cyclase homologue

Oxygen sensation and social feeding mediated by a C. elegans guanylate cyclase homologue

これはなかなかの論文だ。
さっそくほ乳類で試しているヒトがいるはず。

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2004年07月27日

論文でます

私たちの研究室からの論文がin pressになりました

Induction of Hypoxia-Inducible Factor 1 Activity by Muscarinic Acetylcholine Receptor Signaling

Kiichi Hirota, Ryo Fukuda, Satoshi Takabuchi, Shinae Kizaka-Kondoh, Takehiko Adachi, Kazuhiko Fukuda, and Gregg L. Semenza

JBC, In press

http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/M405164200v1

Summary

Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a master regulator of cellular adaptive responses to hypoxia. Levels of the HIF-1α subunit increase under hypoxic conditions. Exposure of cells to growth factors, prostaglandin, and certain nitric oxide donors also induces HIF-1α expression under non-hypoxic conditions. We demonstrate that muscarinic acetylcholine signals induce HIF-1α expression and transcriptional activity in a receptor-subtype specific manner. The muscarinic signaling pathways inhibited HIF-1α hydroxylation and degradation and induced HIF-1α protein synthesis that was confirmed by pulse labeling studies. Muscarinic signal-induced HIF-1α protein and HIF-1-dependent gene expression were blocked by treating cells with inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase, MAP kinase kinase, or tyrosine-kinase signaling pathways. Dominant-negative forms of Ras and/or Rac-1 significantly suppressed HIF-1 activation by muscarinic signaling. We conclude that muscarinic acetylcholine signals activate HIF-1 by both stabilization and synthesis of HIF-1α and by inducing the transcriptional activity of HIF-1α.

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